Расчеты генетического риска при Х-сцепленных доминантных заболеваниях сходны с расчетами при АД-патологии. Если женщина страдает Х-сцепленным доминантным заболеванием, то она - гетерозиготна по данному гену, и в браке со здоровым мужчиной 50% ее детей независимо от пола будут поражены. Мужчина, больной таким заболеванием, является гемизиготой и передает мугантную Х-хромосому только своим дочерям, в то время как все его сыновья будут здоровы.

Генетический риск при заболеваниях с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

Заболевания этой группы наблюдаются в основном улиц мужского пола и возникают либо вследствие спорадической мутации, произошедшей в Х-хромосоме материнской гаметы, либо втом случае, если мать — гетерозиготная носительница патологаческой мутации. В ряде случаев, при отсутствии убедительных генеалогических данных, свидетельствующих о наличии Х-сцепленной сегрегации заболевания в семье, необходимо рассматривать эти две вероятности, задавая им определенные веса, Однозначное утверждение о гетерозиготном носительстве патологического гена матерью больного можно сделать в следующих случаях:

1) если женщина имеет больного сына и больного брага и/или дядю со стороны матери; 2) если женщина имеет двух больных сыновей; 3) если женщина является дочерью больного с Х-сцепленным рецессивным заболеванием.

Во всех остальных случаях, при невозможности выявления гетерозиготного носительства, используют вероятностный подход к расчету генетического риска.
Рассмотрим пример следующей родословной. Необходимо рассчитать риск рождения больного ребенка у женщины, имеющей здорового сына, брат и дядя которой страдали Х-сцепленным рецессивным заболеванием.

Из представленной родословной ясно, что мать женщины-пробанда является об-лигатной носительницей мугантного гена в Х-хромосоме, так как ее сын и родной брат больны. Значит, ее дочь могла с равной вероятностью унаследовать мугантную или нормальную Х-хромосому. Эти значения составят показатели априорной вероятности. Условная вероятность для сына этой женщины быть здоровым составляет 0,5 и 1,0 соответственно. Отсюда апостериорная вероятность ее гетерозиготного носительства мугантного гена составляет 0,33%, а вероятность рождения больного сына составит 0,167 (=17%), а не 0,25, как можно было бы предположить, если бы у пробанда не было здорового сына.

При расчете генетического риска для консультирующейся 115, родословная которой представлена на рисунке, необходимо использовать метод «фиктивной консультирующейся». В этом случае расчеты начинаются с определения вероятности носительства мутантного гена матерью пробанда 12, Появление у 12 больного сына может быть обусловлено как гетерозиготным носительством мутантного гена, так и возникновением гаметической мутации de novo. Таким образом, для проведения расчета генетического риска необходимо использовать показатели частоты мутирования гена в женских и мужских гаметах и отбора. При миопатнн Дюшенна уровни мутирования в женских (ц) и мужских (v) половых клетках равны. Больные не оставляют потомства и соответственно их фертильность (плодовитость) f = 0. Значит количество случаев, обусловленных новыми мутациями, составляет m = (1-f)u/(2u + + v) = 1/3. Таким образом, вероятность гетерозиготного носительства матери пробанда составляет 1 - 1/3 = 2/3, а априорная вероятность гетерозиготного носительства пробанда (2/3 х 1/2) = 1/3. Дальнейшие расчеты производят аналогично предыдущему случаю.

Таким образом, риск рождения больного сына составит 1/5 х 1/2 = 0,1 (10%).
Расчет генетического риска при хромосомных аномалиях, обусловливающих возникновение ряда синдромов, достаточно прости основывается на таблицах эмпирического риска. Оценку генетического риска, как правило, проводят в трех ситуациях; I) при рождении ребенка с хромосомным синдромом у родителей с нормальным кариотипом; 2) при выявлении мозаицизма у одного из родителей; 3)при семейных формах структурных аномалий аутосом.

При нормальных кариотипах родителей повторный риск рождения ребенка со структурными аномалиями аутосом очень низкий (менеее 1%), а с простыми анеуплоидиями зависит от возраста матери. Возраст отца, как правило, не влияет на возникновение анеуплоидий.

При наличии мозаичного варианта анеуплоидий у одного из родителей пробанда с хромосомным синдромом, риск для его сибсов определяется по формуле;

где х - доля аномального клеточного клона, К - коэффициент элиминации несбалансированных зигот в эмбриогенезе.

При синдроме Дауна К составляет 1/2, а при трисомиях по 13 и 18 хромосомам (синдромы Патау и Эвардса, соответственно) - 1/4.

Наиболее распространенная причина транслокационных форм хромосомных синдромов - робертсоновская транслокация. Риск возникновения патологии зависит от вовлечения втранслокациго хромосом одной или разных пар. При носительстве любым из родителей робертсоновской транслокации с вовлечением гомологичных хромосом (например, robl 3q 13q, rob2 lq2 lq) беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами, либо, в небольшом проценте случаев, рождением детей с синдромами Патау или Дауна в случае передачи плоду хромосом с транслокацией rob!3ql3q или rob21q21q соответственно. Генетический риск рождения ребенка с транслокационной формой хромосомного синдрома не зависит от возраста родителей, но зависит от того, какие хромосомы вовлечены в транслокацию (если хромосомы разных пар - риск ниже) и оттого, кто является носителем транслокации: женщина или мужчина (если женщина - риск выше).

- Читать далее "Лечение наследственных заболеваний. Симптоматическое лечение наследственных заболеваний."