I-клеточная болезнь — это особая форма болезней накопления, обусловленная нарушением обмена гликозамингликанов. Это название заболевание получило в связи с выявлением в биоптатах больных характерных включений (I - от англ. «inclusion» - включение). Лизосомы с избыточной концентрацией нерасщепленных продуктов придают клеткам своеобразный «раздутый» вид. Возникновение клинических проявлений обусловлено мутацией в гене фермента, обеспечивающего присоединение маннозо-6-фосфатной группировки к лизосомным гидролазам для их транспорта. Показано, что именно эта маркерная группировка, находящаяся в составе фермента, узнается рецептором мембран лизосом. Отсутствие этой группировки приводит к увеличению концентрации лизосомных ферментов в жидких средах организма и ее снижению в тканях. Клиническая картина этого варианта болезней накопления сходна с МПС 1-го типа.

Сфинголипидозы (СЛ) — группа наследственных заболеваний, которая обусловлена снижением активности ферментов, обеспечивающих деградацию сфингомиелинов — галактозидов и цереброзидов. Сфингомиелины — сложные липиды, основным структурным компонентом которых является церамид. Разнообразие сфинголипидов объясняется различиями в структуре компонентов, присоединяющихся к церамиду, главным образом гексоз. В настоящее время идентифицировано несколько нозологических форм СЛ, сводные данные о них представлены в таблице.

В качестве примера сфингомиелипозов рассмотрим одно иззаболеваний из группы лейкодистрофии, обусловленных поражением белого вещества головного мозга, - метахроматическую лейкодистрофию.

Лейкодистрофии - это группа заболеваний, характеризующихся прогрессирующим поражением белого вещества головного мозга и глпи (в слове «лейкодистрофия» корень «лейко» происходит от латинского слова leucos - белый). Первое описание МЛД было сделано Альцгеймером в 1919 году. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В основе патогенеза большинства случаев МЛД лежит мутация в структурном гене фермента арштсульфатазы А, картированном на хромосоме 22q 13.31-qter и содержащем 8 экзонов. К настоящему времени описано более 60 различных патологических мутаций, что свидетельствует о выраженной аллельной гетерогенности этого заболевания. Показано, что арилсульфатаза А обеспечивает гидролиз сульфата от церебро зил сульфатов (галактозил- и лактозилсульфатов) в лизосомах миелина центральной и периферической нервной системы, а также некоторых внутренних органов, прежде всего печени и почек. При возникновении блока этих обменных превращений происходит накопление субстратов в лизосомах, приводящее к нарушению функции нейронов. Наряду с классическим генетическим вариантом МЛД описано несколько случаев со снижением активности арилсульфатазы А вследствие мутации в гене просапозина, локализованном на хромосоме 10 и содержащем 15 экзонов. Показано, что продуктом этого гена являются четыре активаторных белка: сапозин А, В, С, D - один из которых, а именно сапозин В, регулирует активность арилсульфатазы А.

При гистологическом исследовании мозга больного обнаруживаются увеличенные в размерах лизосомы, содержащие гранулярные массы диаметром от 5 до 15 ммк, окрашивающиеся метахроматически. При прижизненном исследовании мозга с помощью метода магнитно-резонанс ной томографии обнаруживаются очаги демиелинизации, наиболее часто концентрирующиеся вокруг четвертого желудочка и субкортикально.
Клинические проявления МЛД полиморфны. Выделяют несколько вариантов, отличающихся возрастом начала, характером клинических симптомов и тяжестью течения.

Первый вариант встречается довольно редко и называется врожденным; клиническая картина разворачивается в возрастном диапазоне от рождения до 4-месячного возраста. Характерные симптомы: мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, эпизоды апноэ, цианоз и тонико-клонические судороги. Смерть больных наступает спустя несколько месяцев или даже дней от момента появления первых симптомов.

Второй вариант - наиболее распространенный, его называют ювенильным. Симптомы при этой форме заболевания становятся заметными в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, после периода нормального психомоторного развития. У ребенка возникает мышечная гипотония; потеря ранее приобретенных двигательных навыков; прогрессирующая умственная отсталость; атрофия дисков зрительных нервов; корковая слепота, дизартрия, переходящая в афазию; атаксия; бульбарный или псевдобульбарный паралич и судороги. В терминальных стадиях заболевания мышечная гипотония сменяется мышечным гипертонусом с появлением спастического тетрапареза. Смерть больных наступает спустя 2—3 года от начала заболевания.

Взрослая форма начинается на втором-третьем десятилетии жизни. Клинические проявления заболевания характеризуются наличием выраженных психических нарушений в виде психозов, шизофреноподобных симптомов в виде бреда, слуховых галлюцинаций и деперсонализации. По мере прогрессирования заболевания к этим симптомам присоединяется очаговая неврологическая симптоматика в виде пирамидных и экстрапирамидных симптомов, атрофии дисков зрительных нервов, энуреза и энкопреза. Часто такие больные оказываются пациентами психиатрических клиник. Смерть больных наступает через пять — десять лет от манифестации заболевания.

Диагноз МЛД основывается на типичных клинических проявлениях, наличии очагов поражения белого вещества на МРТ головного мозга, снижении активности арилсульфатазы А в лимфоцитах и культуре кожных фибробластов и повышении уровня сульфатидов в моче больного. Молекулярно-генетическая диагностика затруднена в связи с выраженной аллельной гетерогенностью. В отягощенных семьях возможно проведение дородовой диагностики на основе использования биохимических методов.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика."