Наследственные болезни обмена липидов - обширная группа заболеваний, возникающих в результате нарушения одной из стадий синтеза, транспорта и деградации липопротеинов, в состав которых входят все основные плазменные липиды — триглицериды (ТГ), фосфолипиды, холестерол (ХС) и свободные жирные кислоты. Липиды плазмы крови наиболее часто находятся в соединении с различными апопротеинами, образуя липопротеины. К настоящему времени лучше всего изучены 8 основных аиопротеинов - Аро-А 1, 2,4, Аро-В, Аро-С 1,2,3 и Аро-Е. Некоторые апопротеины являются составной частью определенных липопротеинов, другие же могут мигрировать от одного липопротеина к другому. Существует четыре основных класса липопротеинов плазмы крови:

1) хиломикроны (ХМ) - образуются в клетках слизистой оболочки кишечника и являются носителями пищевых ТГ;
2) липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — образуются в печени и используются для экспорта ТГ в другие ткани;
3) липопротеины низкой плотности (ЛПНП) - являются конечными продуктами катаболизма ЛПОНП и переносчиками ХС в клетки;
4) липопротеины высокой плотности (ЛПВП) - осуществляют метаболизм ХМ и ЛПОНП и транспортируют ХС из клеточных мембран в печень.

Типичный липопротеин состоит из липидного ядра, образованного триглицеридами и эфирами холестерола и наружного слоя, представленного фосфолипидами, холестеролом и апопротеинами (рис. 23.7.). Нормальный метаболизм липидов происходит следующим образом. Синтезированные в кишечнике ХМ и в печени ЛПОНП попадают в кровеносное русло и переносят ТГ в жировые клетки и другие ткани. После отделения ТГ в жировых клетках, ХМ вновь поступают в печень, а ЛПОНП превращаются в ЛПНП, обогащенные ХС и содержащие Аро-В и Аро-Е. ЛПНП сохраняются в кровеносном русле в течение 2,5 суток и служат транспортерами ХС в различные клетки. Поступление ХС в клетки осуществляется при помощи рецепторов ЛПНП, количество и функции которых находятся под генетическим контролем. Клеточные рецепторы группируются в специальных участках клеточной мембраны, погруженных виде кратера в цитоплазму. После взаимодействия рецептора с ЛПНП участок мембраны, содержащий рецепторы, втягивается внутрь клетки и образует окаймленную везикулу. В цитоплазме ЛПНП отделяются от рецептора и проникают в лизосомы, а рецепторы возвращаются на клеточную мембрану. Освобождение ХС из ЛПНП осуществляется под действием нескольких ферментов. Обратная доставка ХС в клетки печени и тонкого кишечника осуществляется ЛПВП также с использованием механизма рецепторного эндоцитоза. Схема обменных превращений липопротеинов представлена на рисунке.

Основные этапы обмена ХС в организме находятся под сложным генетическим контролем. Нарушение в результате мутаций различных этапов этого метаболического пути может привести к задержке выведения ХС из организма и возникновению различных вариантов гиперлипидемий, развитию атеросклероза сосудов сердца и мозга. В последние годы удалось расшифровать молекулярно-генетические механизмы некоторых моногенных болезней, обусловленных нарушением обмена липидов. Их основные характеристики представлены в таблице.

Рассмотрим более подробно одно из этих заболеваний.

Семейные гиперхолестеролемии

Семейные гиперхолестеролемии генетически гетерогенная группа заболеваний, как моногенной, так и мульти-факториальной природы. Моногенные формы заболевания - результат мутаций в различных генах, участвующих в синтезе и утилизации липопротеинов. Наиболее часто мутация затрагивает ген рецептора ЛПНП. Это приводит к развитию СГ 2а-типа (ОМIM: 143890). Болезнь поражает как гетеро- ,так и гомозигот по мутантному аллелю гена и наследуется по аутосомно-доминаншому типу. Гетерозиготы встречаются с частотой 1:500 человек в различных популяциях мира, частота гомозигот значительно ниже и не превышает 1:1 млн. человек. Ген рецептора ЛПНП располагается на хромосоме 19p13.2-pl3,I и содержит 18 экзонов и 17 нитронов. Кодируемый им рецептор относится к семейству гликопротеинов, состоит из 860 аминокислот и имеет доменную структуру. На рисунке схематично показано расположение доменов рецептора ЛПНП и структура кодирующих их экзонов. Первый экзон кодирует участок полипептидной цепи, играющий роль сигнальной последовательности. Экзоны со 2 по 6 кодируют 292 аминокислоты, сгруппированных в 7 тандемно повторяющихся последовательностей и образующих лиганд-связывающий домен. Основная функция этого домена заключается в формировании ионных взаимодействий с Аро-В- и Аро-Е-белками. Экзоны 7-14 кодируют аминокислотную последовательность, имеющую гомологию с предшественником эпидермального фактора роста (ПЭФР, EGF). Функции этого белкового участка окончательно не установлены. 15-й экзон кодирует образование 58 аминокислот, функции которых также не уточнены. Экзоны 16 и 17 образуют 22 гидрофобные аминокислоты, обеспечивающие заякоривание рецептора на клеточной мембране. 18-й экзон образует 50 аминокислот, содержащих две сигнальные последовательности, необходимые для правильной организации рецептора на мембране. К настоящему времени описано более 420 различных мутаций, которые в зависимости от воздействия на патогенез можно сгруппировать в 5 классов:

1) приводящие к прекращению синтеза рецептора;
2) нарушающие миграцию рецептора из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи;
3) изменяющие процесс связывания рецептора с Л П НП;
4) нарушающие кластеризацию рецептора на клеточной мембран;
5) нарушающие процесс отщепления ЛПНП в клетке и транспорт рецептора к мембране клетки.

Мутации относящиеся к первому классу, возникают в промоторе гена или представляют собой нонсенс или сплайсинговые мутации вблизи его 5'-конца. Мутации второго типа наиболее часто затрагивают экзоны 7-14 и приводят к изменению нормальной укладки и пространственной ориентации белка. Третий тип мутаций нарушает функционирование лиганд-связываюшего домена и/или аминокислотную последовательность, имеющую гомологию с ПЭФР. Мутации четвертого типа нарушают функционирование домена, обеспечивающего заякоривалие белка на мембране клеток (чаще всего это точковые мутации, обусловливающие замену цистина на тирозин). Мутации относящиеся к пятому классу, нарушают функционирование аминокислотной последовательности гомологичной ПЭФР. Они играют важную роль в отщеплении ЛПНП и высвобождении рецепторов внутри клетки. Существуют два региона гена, в которых мутации обнаруживаются наиболее часто - экзоны 4 и 6. Еще одна особенность мутаций в гене рецептора ЛПНП состоит в высокой частоте инсерций и делеций, возникающих в результате рекомбинации между внутригенными Alu-повторами.

Патогенез семейной гиперхолестеролемии в настоящее время представляется следующим образом. При недостаточности рецепторов ЛПНП на клеточной мембране и нарушении их функционирования увеличивается концентрация ЛПНП в кровяном русле. Их длительная циркуляция в крови приводит к образованию макрофагоподобных клеток (клеток-чистильщиков), которые начинают захватывать химически измененные ЛПНП. Считают, что клетки-«чистилыцики» возникают из интимы артерий и стволовых клеток и могут быть основой атеросклеротических бляшек сосудов.

Второй генетический вариант гиперхолестеролемии наследуется мультифакториально и может возникать у лиц, не имеющих мутаций в гене рецептора ЛПНП. В этом случае вклад в генетическую предрасположенность к развитию заболевания вносят мутации в различных генах, участвующих в синтезе холестерола или являющихся транскрипционными факторами. В качестве средовых факторов, провоцирующих развитие болезни, могут выступать различные лекарственные вещества, такие как гормон роста, тироксин, эстрадиол, холестерамин, казеин, а также избыточное потребление жира или длительное голодание.

Клинические проявления разных генетических вариантов гиперхолестеролемии сходны (ярко-желтые ксантомы в области сухожилий мышц верхних и нижних конечностей, атакже периорбитальный ксантелизм) и обусловлены отложением липшюв на стенках сосудов, а также в коже, сухожилиях и связках. По краю роговицы часто определяется липоидная дуга. Однако наиболее тяжелые последствия возникают при появлении атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и аорте. Это в большинстве случаев приводит к возникновению ишемической болезни сердца в молодом или даже детском возрасте. Наиболее тяжелая клиническая картина наблюдается у гомозигот по мутациям в гене рецептора ЛПНП. У этих бол ьных патологические симптомы появляются в более раннем возрасте, быстро прогрессируют и приводят к укорочению продолжительности жизни больного. Лабораторная диагностика заболевания основана на определении концентрации общего холестерола в плазме крови больных. У гомозигот этот показатель составляет 600—1000 мг/дл, в то время как у гетерозигот этот показатель не превышает 350-550 мг/дл.

- Читать далее "Несфероцитарные анемии. Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы."