Исследования последних лет показали, что только треть всех наследственных заболеваний имеют традиционный моногениый аутосомный тип наследования. Характер наследования остальных - не согласуется с законами Менделя, предполагающими одинаковое действие генов, полученных от обоих родителей. К настоящему времени известны четыре основные группы таких болезней:

1) заболевания, наследуемые сцепленно с полом, при которых мутантный ген находится на Х- или Y-хромосомах;
2) митохондриальные заболевания, возникающие в результате мутаций митохондриальных генов;
3) болезни геномного импринтинга (БГИ);
4) болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов (БЭТП) в регуляторных или транскрибируемых частях генов.

Изучение таких болезней имеет большое значение для медико-генетического консультирования, так как выявление основ их этиологии и патогенеза позволит более точно проводить проспективное консультирование и профилактику возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях.

В данной главе приводятся основные характеристики различных групп заболеваний с нетрадиционным типом наследования, а также клинико-генетические особенности наиболее типичных нозологических форм.

К этой группе относятся болезни, возникновение которых обусловлено мутациями в генах половых хромосом. Для большинства рассматриваемых заболеваний характерен сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Y-хромосома содержит небольшое число генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных болезней, сопровождающихся нарушением функционирования мужских половых желез. Эти гены в основном расположены в псевдоаутосомных областях.

Как и для менделирующих моногенных болезней, гены которых локализованы на аутосомах, для заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, описан рецессивный и доминатный тип наследования.

Заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования возникают у лиц мужского пола при наличии мутантного гена в гемизиготном состоянии. Женщины являются, как правило, кондукторами (передатчиками) мутантного гена, который находится у них в гетерозиготном состоянии на одной из Х-хромосом. Пример родословной с Х-сцепленным рецессивным типом наследования представлен на рисунке. Можно выделить три основных механизма передачи матерью мутантного гена, локализованного в Х-хромосоме, своим сыновьям:

1) гетерозиготное носительство мутации в каждой клетке организма;
2) существование определенного клона половых клеток с наличием мутации (гонадный мозаицизм);
3) возникновение мутации de novo в единственной половой клетке.

Соотношение сегрегирующих случаев заболевания, возникших при передаче гена от гетерозиготных матерей, и обусловленных свежей мутацией варьирует при каждом Х-сцепленном рецессивном заболевании. Эти данные могут быть использованы при расчетах риска возникновения заболевания у сибсов пробандов с Х-сцепленным рецессивным заболеванием. Существует лишь несколько ситуаций, в которых можно сделать однозначное заключение о носительстве женщиной рецессивного мутантного гена на Х-хромосоме:

1) женщина является дочерью больного с Х-сцепленным рецессивным заболеванием (гетерозиготными носительницами являются все дочери больного);
2) женщина имеет больного сына и больного брата;
3) у женщины родилось двое больных мальчиков. Необходимо отметить, что в последнем случае не исключено существование гонадного мозаицизма. При некоторых заболеваниях с Х-сиепленным рецессивным типом наследования у женщин носительниц можно выявить рад биохимических, рентгенологических и других малых признаков заболевания. Например, при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшснна у 2/3 гетерозиготных носительниц обнаруживается в крови повышение активности фермента креатинфосфокиназы выше 150 ед/л. Если устанавливается факт гетерозиготного носительства женщиной патологического гена, риск возникновения заболевания у ее сыновей составляет 50%, такая же вероятность существует для дочерей данной женщины быть здоровыми гетерозиготными носительницами.

В редких случаях отмечается появление клинических признаков Х-сцепленного рецессивного заболевания у женщин. Существует несколько механизмов их возникновения:

1) количественные или структурные перестройки Х-хромосомы в области локализации гена (полная или частичная моносомия по Х-хромосоме, делеции или транслокации);
2) гомозиготность женщины по мутации в гене, возникшая при наличии заболевания у отца и гетерозиготного носительства мутации у матери;
3) несбалансированная инактивация одной из Х-хромосом в тканях-мишенях у гетерозиготных носительниц мутации.

В статье, посвященной описанию хромосомных синдромов, мы рассматривали гипотезу, по которой одна из Х-хромосом нормальных женщин инактивируется (лайонизируется) в раннем периоде эмбрионального развития. В подавляющем большинстве случаев возникает, так называемая, сбалансированная лайонизация, предполагающая равновероятную инактивацию Х-хромосомы отцовского и материнского происхождения. Однако в раде случаев инактивируется преимущественно Х-хромосома, полученная от одного из родителей, т.е. имеет место несбалансированная лайонизация. Если этот феномен возникает у женщин гетерозиготных по мутации в гене Х-сцепленного заболевания, то функционально активной у них может оказаться Х-хромосома, несущая патологическую мутацию. В качестве примера заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования рассмотрим прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшенна - самое распространенное заболевание этой группы.

- Читать далее "Мышечная дистрофия Дюшена. Прогрессирующая мышечная дистрофия Бекера."