Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.

Аутосомно-рецессивный тип наследования характерен для ряда основных моногенных синдромов нарушения половой дифференцировки, приводящих к возникновению различных вариантов ложного женского и мужского гермафродитизма, Молекулярно-генетические характеристики этих синдромов представлены в таблице.

Адреногенитальный синдром (АГС) (OMIM: 201910, 202010; 202110; 201710). Наиболее многочисленной и хорошо изученной является группа заболеваний, объединяемая общим названием - адреногенитальныи синдром. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1; 12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой группы заболеваний - нарушение активности одного из ферментов каскада синтеза половых гормонов и стероидных гормонов надпочечников, В том случае, если этиологическим фактором наследственного заболевания служит мутация в генах ферментов начальных этапов биосинтеза гормонов, клинические проявления могут наблюдаться у лиц мужского и женского пола и характеризоваться сочетанием симптомов надпочечниковой недостаточности и нарушениями половой дифференцировки.

К настоящему времени хорошо описано пять основных вариантов АГС, обусловленных снижением активности основных ферментов стероидного биогенеза, четыре из которых контролируются микросомальными цитохромами (CYP). АГС-1 встречается крайне редко и обусловлен мутациями в гене CYP 11A, приводящими к дефициту холестерол-десмолазы. Этот фермент обеспечивает начальный этап биосинтеза гормонов, в результате которого из холестерола образуется прегненолон - предшественник всех трех групп стероидных гормонов. Дефицит прегненолона приводит к тяжелой дисфункции коры надпочечников, сопровождающейся накоплением в них холестерола, выраженными нарушениями водно-электролитного баланса в организме (кахексией, обезвоживанием), гиперпигментацией кожных покровов, артериальной гипотензией. У больных мужского пола, наряду с этим отмечается нарушение строения половых органов - гипоплазия или агенезия гонад.

У больных девочек часто отмечаются признаки вирилизации. При биохимическом анализе в крови больных выявляется увеличение концентрации АКТГ, а в моче — избыточное выделение хлора. Все больные погибают в первый год жизни от интеркуррентных инфекций.

АГС-2 обусловлен дефицитом фермента 3-бета-гидроксистероидной дегидрогеназы, катализирующей превращение прегненолона в прогестерон. Клинически заболевание проявляется признаками ложного гермафродитизма у мальчиков и гипертрофией клитора у девочек. Наряду с этим отмечается различная степень выраженности надпочечниковой недостаточности.

нарушения половой дифференцировки

АГС-3 - наиболее распространен и составляет 95% всех случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников. Этиологическим фактором заболевания является мутация в гене CYP2! для микросомального цитохрома Р-450с21, контролирующего синтез фермента 21-гидроксилазы, катализирующего превращение 17-а-гидрокси-прогестерона в 11-дезоксикортизол. Ген локализован на хромосоме 6р21.3 внутри мультигенного комплекса HLA, включающего гены, продукты которых обеспечивают иммунные реакции организма. Помимо функционально активного гена - CYP21 в этом регионе находится неактивный псевдоген CYP21P). Ген и псевдоген содержат по 10 экзонов и отличаются по 87 нуклеотидам. Ген и псевдоген находятся в тандемной дупликации с генами, кодирующими С4А- и С4В-компоненты комплемента. Высокая степень гомологии гена и псевдогена, находящихся в непосредственной близости, способствует возникновению нереципрокного спаривания и неравного кроссинговера между сестринскими хроматндами в мейозе, что приводит к перемещению участка активного гена на псевдоген (генной конверсии) или делении активного гена.
Наиболее частый тип мутаций в гене CYP21 (около 40%) -делеции, в 20% случаев выявляется генная конверсия и в 25% - точковые мутации.

Различают четыре клинических формы АГС 3; 1) сольтеряющая форма, составляющая не менее 2/3 всех случаев; 2) вирильная форма; 3) поздний (неклассический) вариант и 4) латентная (бессимптомная) форма. Подавляющее число больных с АГС-3 страдают сольтеряющей и вирильной формой. Все формы заболевания являются аллельными вариантами и связаны с различными нарушениями в одном и том же гене.

Сольтеряющая форма АГС-3 характеризуется сочетанием симптомов вирилизации у девочек и преждевременного полового созревания у мальчиков с выраженной патологией солевого обмена, которая возникает вследствие нарушения функционирования ренин-альдостероновой системы и потери способности почек удерживать ионы натрия. Клинически эти нарушения проявляются повторными рвотами, пилороспазмом, резкой потерей веса, симптомами недостаточности периферического кровообращения, коллаптоидными состояниями. В крови обнаруживается ацидоз и соответствующие метаболическому блоку гормональные сдвиги.

Диагностика заболевания осуществляется на основании характерных клинических проявлений (особенно выраженных при сольтеряющей форме заболевания), а также на основании биохимического обследования (обнаружение снижения активности 21-гидроксилазы) и молекулярно-генетического анализа. Прямая ДНК-диагностика направлена на поиск наиболее частых мутаций в гене CYP21 - делеции 8 нуклеотидов в 3-ем экзоне и мутации сайта сплайсинга во 2-ом интроне, на долю которых приходится 65% всех мутаций при этой форме АГС. В ряде случаев, проводится косвенная диагностика с использованием в качестве маркеров различных генов HLA.

Вирильная форма АГС 3 у девочек может быть диагностирована в первые дни жизни по наличию признаков маскулинизации, степень выраженности которых значительно варьирует (от гипертрофии клитора, до выраженных нарушений дифференцировки наружных половых органов, затрудняющих определение пола ребенка). Столь раннее выявление признаков вирилизации обусловлено избыточной продукцией андрогенов вследствие увеличения уровня адренокортикотропного гормона гипофиза еще при внутриутробном развитии. Внутренние половые органы у девочек сформированы правильно, кариотип 46 ХХ. Диагностика этого варианта АГС у мальчиков затруднена, так как нарушений развития гениталий у них не наблюдается. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 5-7 лет и характеризуются симптомами преждевременного полового созревания. Избыточная стимуляция тес-тикул андрогенами может привести к их выраженным морфологическим изменениям и, в конечном итоге, к бесплодию. В первом десятилетии жизни рост больных, как правило, ускорен, однако в подростковом возрасте приостанавливается.

АГС-4 обусловлен дефицитом фермента гидроксилазы и по клиническим проявлениям в значительной степени сходен с АГС-3. Характерная особенность этого варианта заболевания - выраженная артериальная гипертензия, приводящая к патологическим изменениям глазного дна, сосудов почек и сердца. Артериальная гипертензия возникает в детском возрасте и имеет достаточно злокачественное течение.

АГС-5 встречается крайне редко и обусловлен блокированием превращения прогестерона в 17-а-гидроксипрогестерон. Клинические проявления этого варианта сходны с таковыми при АГС-2.

- Читать далее "Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков."

Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: