Это второе по частоте заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования после муковисцидоза.
Проксимальная спинальная амиотрофия (САМ) встречается в трех аллельных вариантах, различающихся возрастом начала и тяжестью клинического течения. Первый вариант описал Г. Вердниг в 1891 г., третий вариант - Е. Кугельберг и Л. Веландер в 1956 г., второй промежуточный вариант предложил выделять Дубовиц.

САМ-1 — болезнь Вердниг—Гофмана развивается в первые шесть месяцев жизни и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Признаком заболевания, заметным еще во внутриутробном периоде, можно считать слабое шевеление плода. В неонатальном периоде отмечается выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных мышц, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются. Отмечается своеобразная поза ребенка («поза лягушки»): отведение конечностей в плечевых и тазобедренных суставах и сгибание в локтевых и коленных суставах. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, и процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудо-поясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудальной группы черепно-мозговых нервов. В ряде случаев при этом варианте САМ первые признаки болезни могут появиться в более старшем возрасте, В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако, никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций до годовалого возраста. В целом при этой форме проксимальных САМ продолжительность жизни ограничена двумя годами. Считается, что только 10-12% больных переживают пятилетний возраст.

САМ-2 характеризуется более поздним началом (от 6 до 18 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: ребенок способен держать голову, садиться, однако, самостоятельно не ходит. Для этой формы заболевания характерны фасцикулярные подергивания мышц кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных с этим вариантом заболевания в среднем составляет 10-12 лет.

САМ-3 — болезнь Кугельберга—Веландер — возникает в широком возрастном диапазоне от 18 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первыми поражаются проксимальные группы мышц тазового пояса. Как правило, в возрасте 2-7 лет дети начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Бекера. Сходство дополняется возникновением у 18-25% больных этим вариантом САМ псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражение проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания. Также как и при втором варианте спинальной амиотрофии у больных развивается тремор пальцев рук, фасцикуляции различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна, а также скопления мелких круглых волокон («пучковая» атрофия),

При патоморфологическом изучении выявляется набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев ядер черепно-мозговых нервов.

На электронейромиограмме обнаруживаются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга — ритм частокола (спонтанная ритмическая активность).

Гены, ответственные за возникновение всех трех вариантов заболевания картированы на хромосоме 5q 12.2-13. Особенности наследования заболевания связаны с характером структуры этого хромосомного региона, который представлен инвертированным повтором и включает, по крайней мере, четыре гена, мутации в которых могут вносить определенный вклад в этиологию заболевания или модифицировать тяжесть его течения. Более 95% больных с 1-3 вариантами САМ имеют делению 7-го и /или 8-го экзонателомерной копии SMN-гена (гена выживаемости мотонейронов) в гомозиготном состоянии. Остальные пациенты являются компаунд-гетерозиготами и имеют делецию в одном из этих генов, в то время как в другом, расположенном на гомологичной хромосоме, обнаруживаются сплайсинговые или миссенс-мутации. Мутация в теломерной копии гена SMN может быть необходимым, но недостаточным условием развития болезни, так как описаны здоровые люди, имеющие такую мутацию в гомозиготном состоянии. Второй ген, расположенный в этой области — NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза), также имеет копии. Делении одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40-70% больных с САМ первого типа и у 14—22% больных с САМ второго и третьего типа. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP. Еще один ген, обозначаемый как H4F5, расположен в непосредственной близости от гена SMN. Этот ген оказывается делегированным у больных со спинальной амиотрофией первоготипа. Предполагается, что ген H4F5 также участвует в модификации тяжести клинического течения различных вариантов проксимальных САМ, Четвертый ген, вовлеченный в механизм возникновения заболевания - BTF44 также представлен несколькими копиями. Показано, что 15% больных с различными типами САМ имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии. Связи наличия мутаций в этом гене с тяжестью течения заболевания не выявлено.

Таким образом, ведущим этиологическим фактором проксимальных САМ следует считать наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN-rt-на. Факторами, модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельньгх вариантов проксимальных САМ, являются: 1) количество центромерных копий SMN-гена (две при первом типе САМ и от трех до пяти при втором и третьем); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов, в частности возникновение, так называемого, химерного гена, образующегося в результате генной конверсии между теломерной и центромерной копиями SMN-гена.

Кодируемый геном SMN белок содержит 294 аминокислоты и экспрессируется во всех тканях организма. Наибольшее количество белка обнаружено в мотонейронах спинного мозга. В цитоплазме и ядре соматических клеток SMN ассоциирован с другим белком - SIP1. В ядре эти белки концентрируются в специальных тельцах, названных нежели. Считается, что в цитоплазме SMN- и SIP1 -белки взаимодействуют с Sm-коровыми белками малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНК). Предполагается, что в ядрах SMN-белок необходим для сплайсинга пре-мРНК. Вполне вероятно, что он участвует в процессах регенерации и повторных циклов образования мяРНК, поскольку при наличии мутации в SMN-кне этот процесс у больных нарушается.

Диагностика заболевания осуществляется на основании типичных клинических признаков поражения мотонейронов передних рогов спинного мозга, электронейромиографического обследования и ДНК-анализа, направленного на идентификацию делеции 7-го и/или 8-го экзона гена SMN.

Основу прямой ДНК-диагностики САМ составляют различия в нуклеотидных последовательностях 7-го и 8-го экзонов SMNt- и SMNc-генов. Поиск делеции в указанных экзонах теломерной копии SMN-гена осуществляется с использованием рестрикционных эндонуклеаз, сайты узнавания которых лежат в районах нуклеотидных замен исследуемых экзонов: Dral или HinfI для 7-го экзона и DdeI для 8-го экзона. Делеция 7-го и/или 8-го экзона теломерной копии гена SMN представляет собой мажорную мутацию, которая наблюдается у 95-98% больных. У остальных больных подобные делеции регистрируются в гетерозиготном состоянии, при этом в гомологичной хромосоме обнаруживаются другие мутации. Методика выявления делеций основана на ПЦР-анализе с последующей рестрикцией ПЦР-продуктов экзонов 7 и 8. Пример обнаружения делеции в гене SMNt представлен на рисунке.

При отсутствии этой мутации у больных с типичными клиническими проявлениями САМ ДНК-анализ может быть продолжен. На следующем этапе диагностики заболевания могут быть использованы методы количественной оценки копий генов SMNt и SMNc. В основе этих методов лежит описанный выше способ регистрации делеций 7-го экзона гена SMNt с помощью рестрикции с дополнительным введением в амплификацию синтезированных in vitro внутренних стандартов (участок гена CFTR, гена ретинобластомы RBI, модифицированная последовательность 7-го экзона гена SMN) с последующим денситометрическим анализом. Обнаружение у пациентов, не имеющих делеции в гене SMNt, единственной копии гена косвенным образом подтверждает диагноз САМ и дает толчок к поиску точковых мутаций в оставшейся копни, которые иногда могут служить этиологическим фактором заболевания. В очень редких случаях, главным образом у пациентов с тяжелой формой САМ, проводится поиск делеции 5—6-го экзонов гена NAIP. Однако это исследование уступает по своей эффективности и информативности поиску делеций в гене SMNt, поскольку при анализе делеций в этих генах в различных популяциях, не было обнаружено ни одного пациента с САМ, у которого в гене NAIP имелись повреждения, а в SMNt-гене они отсутствовали.

В настоящее время косвенная ДНК-диагностика САМ несколько утратила свою актуальность в связи с возможностью напрямую регистрировать повреждения, приводящие к заболеванию. Тем не менее, большое количество полиморфных ДНК-маркеров, тесно сцепленных с локусом САМ, могут быть использованы при проведении пренатальной ДНК-диагностики в сочетании с прямыми методами исследования.

С помощью ДНК-анализа при этом заболевании удается успешно проводить дородовую диагностику и идентификацию гетерозиготного носительства мутации в SMNt-гене.

- Читать далее "Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром."