Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.

Это второе по частоте заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования после муковисцидоза.
Проксимальная спинальная амиотрофия (САМ) встречается в трех аллельных вариантах, различающихся возрастом начала и тяжестью клинического течения. Первый вариант описал Г. Вердниг в 1891 г., третий вариант - Е. Кугельберг и Л. Веландер в 1956 г., второй промежуточный вариант предложил выделять Дубовиц.

САМ-1 — болезнь Вердниг—Гофмана развивается в первые шесть месяцев жизни и характеризуется тяжелым злокачественным течением. Признаком заболевания, заметным еще во внутриутробном периоде, можно считать слабое шевеление плода. В неонатальном периоде отмечается выраженная мышечная гипотония, гипотрофия с преимущественным поражением проксимальных мышц, угасание сухожильных рефлексов, фибриллярные подергивания мышц языка и пальцев кистей. Дети никогда не держат голову и не переворачиваются. Отмечается своеобразная поза ребенка («поза лягушки»): отведение конечностей в плечевых и тазобедренных суставах и сгибание в локтевых и коленных суставах. Первыми поражаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, и процесс имеет восходящее распространение. Вовлечение дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы) приводит к возникновению деформации грудной клетки по типу седловидной, воронкообразной или килевидной, а также сколиоза и кифоза в грудо-поясничном отделе позвоночника. По мере прогрессирования заболевания поражение распространяется на мышцы гортани и глотки вследствие вовлечения в процесс ядер каудальной группы черепно-мозговых нервов. В ряде случаев при этом варианте САМ первые признаки болезни могут появиться в более старшем возрасте, В этих случаях дети могут держать голову и даже переворачиваются, однако, никогда самостоятельно не садятся. Отмечена корреляция между временем появления первых признаков заболевания и продолжительностью жизни. Большинство больных с врожденным вариантом болезни погибают при явлениях сердечной или дыхательной недостаточности, а также от присоединившихся инфекций до годовалого возраста. В целом при этой форме проксимальных САМ продолжительность жизни ограничена двумя годами. Считается, что только 10-12% больных переживают пятилетний возраст.

САМ-2 характеризуется более поздним началом (от 6 до 18 месяцев) и менее злокачественным течением. Для больных характерен период нормального раннего развития: ребенок способен держать голову, садиться, однако, самостоятельно не ходит. Для этой формы заболевания характерны фасцикулярные подергивания мышц кистей, языка, плечевого и тазового пояса, тремор кончиков пальцев вытянутых рук, контрактуры в суставах и деформации позвоночника. Продолжительность жизни больных с этим вариантом заболевания в среднем составляет 10-12 лет.

спинальная амиотрофия

САМ-3 — болезнь Кугельберга—Веландер — возникает в широком возрастном диапазоне от 18 месяцев до 20 лет. Наиболее часто первыми поражаются проксимальные группы мышц тазового пояса. Как правило, в возрасте 2-7 лет дети начинают испытывать трудности при ходьбе, беге, подъеме по лестнице и из положения на корточках. В этот период клинические проявления заболевания имеют значительное сходство с таковыми при прогрессирующей мышечной дистрофии Бекера. Сходство дополняется возникновением у 18-25% больных этим вариантом САМ псевдогипертрофий икроножных мышц, а также выраженного лордоза в поясничном отделе позвоночника. Поражение проксимальных отделов рук и плечевого пояса возникают спустя несколько лет после начала заболевания. Также как и при втором варианте спинальной амиотрофии у больных развивается тремор пальцев рук, фасцикуляции различных мышечных групп и деформация грудной клетки.

При морфологическом исследовании биоптатов мышечных волокон выявляются атрофированные и гипертрофированные волокна, а также скопления мелких круглых волокон («пучковая» атрофия),

При патоморфологическом изучении выявляется набухание, сморщивание или атрофия мотонейронов передних рогов спинного мозга, а в ряде случаев ядер черепно-мозговых нервов.

На электронейромиограмме обнаруживаются специфические признаки поражения передних рогов спинного мозга — ритм частокола (спонтанная ритмическая активность).

Гены, ответственные за возникновение всех трех вариантов заболевания картированы на хромосоме 5q 12.2-13. Особенности наследования заболевания связаны с характером структуры этого хромосомного региона, который представлен инвертированным повтором и включает, по крайней мере, четыре гена, мутации в которых могут вносить определенный вклад в этиологию заболевания или модифицировать тяжесть его течения. Более 95% больных с 1-3 вариантами САМ имеют делению 7-го и /или 8-го экзонателомерной копии SMN-гена (гена выживаемости мотонейронов) в гомозиготном состоянии. Остальные пациенты являются компаунд-гетерозиготами и имеют делецию в одном из этих генов, в то время как в другом, расположенном на гомологичной хромосоме, обнаруживаются сплайсинговые или миссенс-мутации. Мутация в теломерной копии гена SMN может быть необходимым, но недостаточным условием развития болезни, так как описаны здоровые люди, имеющие такую мутацию в гомозиготном состоянии. Второй ген, расположенный в этой области — NAIP (ген ингибитора нейронального апоптоза), также имеет копии. Делении одного или нескольких экзонов этого гена в гомозиготном состоянии встречаются у 40-70% больных с САМ первого типа и у 14—22% больных с САМ второго и третьего типа. У подавляющего числа больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, обнаруживается также делеция и в гене NAIP. Еще один ген, обозначаемый как H4F5, расположен в непосредственной близости от гена SMN. Этот ген оказывается делегированным у больных со спинальной амиотрофией первоготипа. Предполагается, что ген H4F5 также участвует в модификации тяжести клинического течения различных вариантов проксимальных САМ, Четвертый ген, вовлеченный в механизм возникновения заболевания - BTF44 также представлен несколькими копиями. Показано, что 15% больных с различными типами САМ имеют делецию этого гена в гетерозиготном состоянии. Связи наличия мутаций в этом гене с тяжестью течения заболевания не выявлено.

Таким образом, ведущим этиологическим фактором проксимальных САМ следует считать наличие делеции в гомозиготном состоянии в теломерной копии SMN-rt-на. Факторами, модифицирующими тяжесть течения заболевания и приводящими к возникновению аллельньгх вариантов проксимальных САМ, являются: 1) количество центромерных копий SMN-гена (две при первом типе САМ и от трех до пяти при втором и третьем); 2) наличие делеций в генах NAIP и H4F5. Не исключено существование других модифицирующих механизмов, в частности возникновение, так называемого, химерного гена, образующегося в результате генной конверсии между теломерной и центромерной копиями SMN-гена.

Кодируемый геном SMN белок содержит 294 аминокислоты и экспрессируется во всех тканях организма. Наибольшее количество белка обнаружено в мотонейронах спинного мозга. В цитоплазме и ядре соматических клеток SMN ассоциирован с другим белком - SIP1. В ядре эти белки концентрируются в специальных тельцах, названных нежели. Считается, что в цитоплазме SMN- и SIP1 -белки взаимодействуют с Sm-коровыми белками малых ядерных рибонуклеопротеинов (мяРНК). Предполагается, что в ядрах SMN-белок необходим для сплайсинга пре-мРНК. Вполне вероятно, что он участвует в процессах регенерации и повторных циклов образования мяРНК, поскольку при наличии мутации в SMN-кне этот процесс у больных нарушается.

Диагностика заболевания осуществляется на основании типичных клинических признаков поражения мотонейронов передних рогов спинного мозга, электронейромиографического обследования и ДНК-анализа, направленного на идентификацию делеции 7-го и/или 8-го экзона гена SMN.

Основу прямой ДНК-диагностики САМ составляют различия в нуклеотидных последовательностях 7-го и 8-го экзонов SMNt- и SMNc-генов. Поиск делеции в указанных экзонах теломерной копии SMN-гена осуществляется с использованием рестрикционных эндонуклеаз, сайты узнавания которых лежат в районах нуклеотидных замен исследуемых экзонов: Dral или HinfI для 7-го экзона и DdeI для 8-го экзона. Делеция 7-го и/или 8-го экзона теломерной копии гена SMN представляет собой мажорную мутацию, которая наблюдается у 95-98% больных. У остальных больных подобные делеции регистрируются в гетерозиготном состоянии, при этом в гомологичной хромосоме обнаруживаются другие мутации. Методика выявления делеций основана на ПЦР-анализе с последующей рестрикцией ПЦР-продуктов экзонов 7 и 8. Пример обнаружения делеции в гене SMNt представлен на рисунке.

При отсутствии этой мутации у больных с типичными клиническими проявлениями САМ ДНК-анализ может быть продолжен. На следующем этапе диагностики заболевания могут быть использованы методы количественной оценки копий генов SMNt и SMNc. В основе этих методов лежит описанный выше способ регистрации делеций 7-го экзона гена SMNt с помощью рестрикции с дополнительным введением в амплификацию синтезированных in vitro внутренних стандартов (участок гена CFTR, гена ретинобластомы RBI, модифицированная последовательность 7-го экзона гена SMN) с последующим денситометрическим анализом. Обнаружение у пациентов, не имеющих делеции в гене SMNt, единственной копии гена косвенным образом подтверждает диагноз САМ и дает толчок к поиску точковых мутаций в оставшейся копни, которые иногда могут служить этиологическим фактором заболевания. В очень редких случаях, главным образом у пациентов с тяжелой формой САМ, проводится поиск делеции 5—6-го экзонов гена NAIP. Однако это исследование уступает по своей эффективности и информативности поиску делеций в гене SMNt, поскольку при анализе делеций в этих генах в различных популяциях, не было обнаружено ни одного пациента с САМ, у которого в гене NAIP имелись повреждения, а в SMNt-гене они отсутствовали.

В настоящее время косвенная ДНК-диагностика САМ несколько утратила свою актуальность в связи с возможностью напрямую регистрировать повреждения, приводящие к заболеванию. Тем не менее, большое количество полиморфных ДНК-маркеров, тесно сцепленных с локусом САМ, могут быть использованы при проведении пренатальной ДНК-диагностики в сочетании с прямыми методами исследования.

С помощью ДНК-анализа при этом заболевании удается успешно проводить дородовую диагностику и идентификацию гетерозиготного носительства мутации в SMNt-гене.

- Читать далее "Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром."

Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: