Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.

Заболевание впервые описано в 1938 г. американским патологоанатомом Д. Андерсон как кистозный фиброз поджелудочной железы. Термин кистозный фиброз до настоящего времени широко используется в англоязычной литературе. В нашей стране принято называть это заболевание муковисцидозом (MB). Муковисиидоз занимает первое место по распространенности в группе аутосомно-рецессивных наследственных болезней и встречается в среднем с частотой 1:6000 новорожденных. Ген MB картирован в длинном плече 7 хромосомы (7q31.2) и содержит 24 экзона. Основной тип мутаций — короткие делеции и однонуклеотидные замены. От 50 до 70% всех мутаций приходится на долю делеции трех нуклеотидов в 10-ом экзоне гена (de1F508), приводящей к отсутствию аминокислоты фенилаланина в 508 положении полипептидной цепи. К настоящему времени идентифицировано более 800 патологических мутаций, обусловливающих MB, причем существенный процент больных являются компаундами по двум различным мутациям.

Белковый продукт гена, обозначаемый как «муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости» (МТРП), содержит 1480 аминокислот, экспрессируется на апикальной части экзокринных желез и обеспечивает нормальное функционирование хлорного канала, через который осуществляется транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Механизм действия хлорного канала представляется следующим образом. Для активации канала необходимо осуществить гидролиз АТР в структуре определенных доменов белка с помощью сАТР-зависимой протеи нкиназы. Освобождающаяся при этом энергия идет на конформационные изменения белка, в результате которых активируется центральный R-белковый домен, который и выполняет роль шунта, регулирующего процесс открытия или закрытия канала. Необходимо отметить, что только 50% всего экспрессируемого белка находится на апикальной части мембраны эпителиальных клеток, тогда как остальной белок локализован в цитоплазме или в мембране эндоплазматического ретикулума.

Основной патогенетический механизм болезни - увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, что приводит к их закупорке, В результате нарушается процесс естественного очищения бронхов, в них активно размножается патогенная флора, т.е. развивается воспаление. Воспаление в свою очередь приводит к отеку слизистой бронхов и увеличению продукции вязкого секрета, Таким образом, запускается порочный круг патогенеза. В патогенетическом механизме расстройства желудочно-кишечного тракта важную роль играют изменение водно-электролитного компонента панкреатического сока, его сгущение и затруднение выделения в просвет кишечника. Это, с одной стороны, приводит к нарушению формирования каловых масс и кишечной непроходимости, а с другой - к фиброзно-кистозному изменению ткани поджелудочной железы.

В ряде случаев возникновение кишечной непроходимости наблюдается в первые дни жизни ребенка, когда в результате панкреатической ахилии и дисфункции желез тонкого кишечника прекращается отхождение газов и мекония. В зависимости от типа мутаций и их локализации функции белкового продукта гена могут быть нарушены полностью или частично. Это приводит к различиям в характере клинических проявлений и течении заболевания.

муковисцидоз, диагностика муковисцидоза

Выделяют три основных клинических формы муковисцидозе: 1) легочную (15-20% случаев); 2) кишечную форму (10%); 3) смешанную, протекающую с сочетанным поражением легких и кишечника (75%—80%), Наряду с этим, в 1—4% случаях наблюдаются абортивные и стертые формы заболевания. Одной из таких форм может быть азооспермия и врожденный дефект семявыносящих протоков, который наблюдается при наличии ряда точковых мутаций в гене MB в гомозиготном состоянии. У таких больных патологические симптомы поражения бронхо-легочной системы и кишечного тракта могут быть выражены минимально.

В большинстве случаев первые клинические симптомы появляются на первом году жизни, а у ряда больных — впервые месяцы жизни. Чаще всего самым ранним клиническим признаком MB является кашель. Он носит приступообразный характер и не приводит к отделению мокроты. По мере течения болезни и присоединения воспалительного процесса, при кашле больной отхаркивает слизисто-гнойную, зловонную мокроту. У больного появляется одышка и сердечно-легочная недостаточность. В большинстве случаев поражение бронхов сопровождается нарушением функции кишечника (синдромом мальабсорбции, запорами, атрезией тонкого кишечника, выпадением прямой кишки) и поджелудочной железы (сахарный диабет, трудно поддающийся лечению). Часто у больных MB наблюдается задержка физического развития, снижение роста и уменьшение мышечной массы.

Диагностика муковисцидоза осуществляется на основании; 1) наличия клинических симптомов поражения бронхо-леточной системы, кишечных расстройств, дисфункции поджелудочной железы; 2) увеличения концентрации хлоридов в поте больного выше 60 ммоль/л; 3) обнаружения мутаций в гене МТРП.

Безусловно, обилие патологических аллелей гена делает экономически нецелесообразным исследование всего спектра мутаций у больных муковисцидозом. С другой стороны, при муковисцидозе показана некоторая зависимость тяжести заболевания от типа мутации. Обнаружены мутации, приводящие к тяжелой форме муковисцидоза, и мутации, обусловливающие более мягкое течение заболевания и мало влияющие на секреторную активность поджелудочной железы. Поэтому, в какой-то мере, детекция мутаций дает возможность прогнозирования течения болезни и помогает правильно выбрать тактику лечения. В большинстве лабораторий при ДНК-диагностике проводится исследование шести основных мутаций, которые позволяют диагностировать около 80% всех случаев заболевания.

При муковисцидозе возможна как прямая, так и косвенная ДНК-диагностика. Делеции и инсерции выявляют методом ПЦР с последующим анализом длины полученных фрагментов в полиакриламидном геле или анализом гетеродуплексов. Все мутации, создающие сайт рестрикции или приводящие к его исчезновению, выявляют с помощью амплификации области мутации, рестрикции продукта П ЦР соответствующей эндонуклеазой и последующим анализом электрофоретически разделенных фрагментов. Результаты прямой ДНК-диагностики мутаций в гене МТРП представлены на рисунке.

Косвенная диагностика проводится с использованием девяти полиморфных локусов, сцепленных с геном МТРП. Существенным недостатком метода является необходимость обследования больного ребенка, поскольку только таким способом можно определить, с каким маркерным аллелем каждого из родителей сцеплен мутантный ген.

- Читать далее "Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана."

Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: