Коллагенопатии - большая группа наследственных заболеваний, которые обусловлены мутациями, нарушающими синтез и распад коллагенов - важнейших структурных компонентов соединительной ткани. Коллагены составляют примерно треть всей массы белка в организме человека. Около 40% коллагена находится в коже, 50% — в структурах скелета и 10%— встроме внутренних органов. Коллагеновые белки состоят из трех скрученных полипептидных цепей содержащих по 1000 аминокислот, которые формируют трехгранную структуру.

Существует несколько типов цепей, различающихся по составу аминокислот. Различные типы коллагенов могут содержать как одинаковые, так и различные а-цепи, то есть, быть гомо- или гетеромерными. В настоящее время идентифицировано 19 типов коллагенов. Они формируются более чем 30 белками, гены которых локализованны на 14 хромосомах.

Коллагены 1-, 2-, 3-, 5- и 9-го типа относятся к фибриллярным коллагенам, широко представленным во всех соединительнотканных структурах, коллаген 4-го типа локализован в базальной мембране, 8- и 10-й типы коллагенов формируют структуры сетчатки и хрусталика глаза, 11-,12-и 14-й типы коллагенов входят в структуру больших коллагеновых фибрилл различных тканей. Коллаген 6-го типа образует микрофибриллы мягких тканей и хрящей, коллаген 7-го типа играет роль якоря и осуществляет взаимосвязь структур дермы и эпидермиса, коллагены 13- и 17-го типа являются трансмембранными, а 15- и 18-го - входят в состав эндотелия. Показано, что в структуре коллагеновых а-цепей каждая третья аминокислота является глицином и, таким образом формула молекулы коллагена может быть записана как (X-Y-Glyn, где X и Y аминокислоты - не- глицин. Различия в структуре а-цепей обусловлены как количеством этих мотивов, так и составом аминокислот X и Y.

Образование зрелого коллагена включает несколько стадий, которые проходят как внутри, так и вне клетки. Сразу после синтеза коллагеновых а-цепей на рибосомах они подвергаются внутриклеточной посттрансляционной модификации, в ходе которой происходит гидроксплирование, образование дисульфидных связей между различными а-цепями и их скручивание в спиралевидную структуру. В биосинтезе коллагена принимают участие различные ферменты, основные из которых: лизилгидрокенлаза, гликозилтрансфераза, сульфотраисфераза, лизилоксидаза. В результате этих и некоторых других процессов образуется зрелая молекула проколлагена, которая секретируется во внеклеточное пространство. На плазматической мембране происходит удаление концевых пропептидов под действием специфических протеаз, в результате чего образуется тропоколлаген - предшественник зрелого коллагена. Окончательное формирование основных структур соединительной ткани - фибрилл — из молекул проколлагена происходит вне клетки и представляет собой многоступенчатый процесс, контролируемый различными генами.

Из всего вышесказанного следует, что возникновение коллагеновых болезней может быть обусловлено мутациями генов, контролирующих процессы транскрипции, трансляции, процессинга, транспорта с помощью аппарата Гольджи, а также тех генов, которые задействованы в формировании различных типов коллагенов. Можно выделить две группы таких мутаций: мутации, приводящие к уменьшению количества гюлипептидных цепей и мутации, нарушающие их взаимодействие при формировании трехмерной структуры. Особенно значительные нарушения в структуре и функции тканей богатых коллагеном вызывают мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, а также замене глицина в полипептидной молекуле, который имеет существенное значение для правильного формирования тройной коллагеновой спирали. В таблице представлены данные о локализации основных генов, имеющих отношение к возникновению коллагенопатий.

Симптоматика коллагенопатий разнообразна. В настоящее время хорошо изучены клинико-генетические характеристики нескольких заболеваний, прежде всего, синдрома Элерса-Данло, несовершенного остеогенеза и миопатии Бетлема. Для демонстрации особенностей клинических проявлений заболеваний этой группы приводим клинико-генетические характеристики одного из наиболее распространенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования - несовершенного остеогенеза.

Несовершенный остеогенез. Это одно из наиболее распространенных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающееся с частотой 1:10000- 1:25000 новорожденных. Выделяют несколько клинических вариантов, которые возникают в результате различных мутаций в генах COLIAI и COL2A1. Эти гены кодируют образование двух полипептидных цепей проколлагеноврго-а1 и рго-а2, входящих в состав коллагена 1-го типа. Наиболее тяжелые клинические проявления обусловливают мутации со сдвигом рамки считывания, захватывающие 48-й экзон гена. В этом случае образуется нестабильная мРНК, не обеспечивающая нормальное прохождение процессов трансляции. Наиболее часто выделяют четыре клинических варианта НО.

НО-1 всегда наследуется аутосомно-доминантно и характеризуется триадой клинических признаков - голубыми склерами, множественными переломами костей, возникающими при минимальной травматизации, и глухотой, возникающей примерно у половины больных. В зависимости от наличия или отсутствия несовершенного дентиногенеза в рамках этого типа выделяют два подтипа - 1А, при котором возникает аномалия дентина, и 1В, при котором зубы не поражены. Переломы костей возникают в детском возрасте, главным образом в трубчатых костях. Однако в ряде случаев могут наблюдаться и в костях запястья и плюсневых костях. Переломы, как правило, быстро срастаются и не приводят к возникновению деформации костей. Рост больных этим вариантом НО не изменен. Вероятность появления переломов значительно уменьшается по мере роста больных и резко снижается к пубертатному возрасту. Увеличение риска переломов возникает лишь в пожилом возрасте, и у женщин связано с менопаузой. На рентгенограмме обычно не выявляется патология костной ткани, остеопения обнаруживается только при проведении денситометрии. Продолжительность жизни и фертильность больных не снижена.

НО-2 встречается с частотой 1:20000 - 1:60000 и является летальным в перинатальном периоде. Смерть может наступить еще во внутриутробном периоде. Дети рождаются с низким весом, имеют короткий, вздернутый нос, уменьшенную в размере фудную клетку, мягкие ключичные кости. В большинстве случаев этот вариант наследуется аутосомно-доминантно, однако, описан и аутосомно-рецессивный тип наследования при наличии кровного родства родителей больного.

НО-3 также выявляется при рождении по малому росту и деформации длинных трубчатых костей (из-за внутриутробных переломов) у ребенка. Эти признаки сохраняются на протяжении всей жизни: рост взрослых больных не превышает 92— 108 см, Переломы костей приводят к их грубым деформациям. Больные этим типом НО также имеют дисморфические черты строения: треугольное лицо, микрогнатию, увеличение размеров фронтального родничка. Для больных характерно нарушение денти-ногенеза, как в молочных, так и постоянных зубах, а также голубые склеры, снижение слуха, сколиоз, кифоз, легочная гипертензия.

НО-4 имеет сходные с первым типом клинические проявления, однако для больных не характерно появления голубой окраски склер и наблюдаются выраженные нарушения дентиногенеза.

Существование четырех вариантов НО обусловлено реализацией различных па тологических мутаций при формировании структуры коллагена I -го типа. К настоящему времени описано более 200 таких мутаций. К возникновению НО первого типа приводят те из них, которые затрагивают COL 1A, причем наиболее часто у больных обнаруживается так называемая «null mutation» в гетерозиготном состоянии. В этом случае имеет место половинная по отношению к норме экспрессия проколлагена а1.

- Читать далее "Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний."