Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.

В последнее десятилетие описан ряд заболеваний, возникновение которых обусловлено мутациями в генах белковых субъединиц натриевых, калиевых, кальциевых и хлорных ионных каналов. Эта группа заболеваний получила название болезни ионных каналов (БИК). Наибольшее количество нозологических форм представлено наследственными болезнями нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования, при которых нарушаются механизмы проницаемости и возбудимости клеточных мембран мышечного волокна или нейронов. Нарушение функционирования ионных каналов в мембране мышечного волокна приводит к появлению клинических симптомов периодического паралича и миотоний, а патология этих каналов в мембране нервных клеток обусловливает появление различных вариантов наследственных эпилепсии и атаксий.

Все вольтаж-зависимые ионные каналы имеют эволюционное родство и сходную структуру. Они состоят из шести трансмембранных сегментов, связанных экстрацеллюлярной и интрацеллюлярной петлями и формирующих один домен. Четвертый трансмембранный сегмент каждого домена содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту напряжения на мембране. Другой критический регион представлен погруженной в мембрану экстрацеллюлярной петлей между пятым и шестым сегментом. Согласованное действие этих петель всех четырех доменов формирует пору ионного канала. Аминокислоты этих петель детерминируют селективное проникновение через канал только определенных ионов. В калиевых каналах присутствует один такой домен, а в кальциевых и натриевых каналах четыре домена формируют одну а-субъединицу.
Схема строения натриевого канала мышечной мембраны представлена на рисунке.

Натриевый канал содержит две субъединицы — а и р. а-Субъедипица состоит из четырех повторяющихся доменов, связанных как с экстрацеллюлярным, так и с ннтрацеллюлярным матриксом. Каждый домен в свою очередь, подразделен на шесть трансмембранных сегментов. Четвертый сегмент каждого домена содержит несколько положительно заряженных аминокислот, которые чувствительны к градиенту потенциала на мембране мышечного волокна. Другой критической областью натриевого канала является участок между 5- и 6-ым сегментом, где находится пора канала с избирательной проницаемостью для отдельных ионов. Нарушение в работе ионных каналов может быть основой наследственного заболевания. Впервые это было показано Фонтейном с соавт. в 1990 году: оказалось, что периодический гиперкалиемический паралич коррелирует с неправильным функционированием натриевых каналов.

болезнь ионных каналов

Наиболее изучена группа заболеваний, обусловленных нарушением функционирования именно натриевых каналов.
Помимо гиперкалиемического периодического паралича, она включает несколько нозологических форм: врожденную парамиотонию Эйленбурга, ацетазол-зависимую миотонию и врожденную миастению. Для всех заболеваний этой группы характерен приступообразный характер течения. Рассмотрим более подробно гиперкалиемический периодический паралич.

Периодический гиперкалиемический паралич (ОМШ: 170500). Заболевание впервые описано И. Гамсторпом в 1956 г. Его этиологическим фактором являются мутации, нарушающие функционирование гена SCN4A. Ген картирован на хромосоме 17q23.1-q.25.3 и кодирует белок а-субъединицы натриевого канала, состоящий из 1836 аминокислот. Основной тип мутаций — точковые однонуклеотидные замены, обусловливающие аномалии во 2-ом и 4-ом доменах белка. Патогенетический механизм заболевания заключается в инактивации натриевых каналов скелетных мышц, в результате чего ионы натрия продолжают просачиваться внутрь мышечного волокна. В норме натрий попадает в мышечное волокно после деполяризации мембраны, которая приводит к быстрому открытию натриевого канала из-за конформационных изменений вольтаж-зависимого 4-го сегмента.

Натриевый поток устремляется внутрь волокна, а поток ионов калия движется в противоположном направлении — в межклеточное пространство, обусловливая состояние гиперкалиемии. Прохождение натрия в|гутрь мембраны сочетается с нарастанием амплитуды потенциала действия и быстрым закрытием канала даже при персистировании процесса деполяризации.

В интактных мышцах инактивация канала наступает после падения амплитуды потенциала действия. Выход канала из стадии инактивации происходит только после наступления реполяризации мембраны.

В результате мутации в гене нарушается функционирование а-субъедипипы натриевого канала, потенциал действия пролонгируется и нарушается процесс реполяризации мембраны мышечного волокна. Умеренная деполяризация мембраны (от 5 до 20 мв) обусловливает миотонию, а выраженная деполяризация (более 20 мв) приводит к возникновению мышечной слабости. Этапы патогенеза заболевания представляются следующим образом: увеличение концентрации внеклеточного калия -> деполяризация мембраны мышечного волокна -> открытие натриевых каналов —> персистирование внутриклеточного потока натрия и внеклеточного потока калия -> поддержание деполяризации мышечной мембраны -> инактивация нормальных натриевых каналов -> снижение электрической возбудимости мышечной мембраны.

Первые признаки заболевания возникают в возрасте от 5 до 20 лет и характеризуются приступами выраженной мышечной слабости и адинамии, в течение которых больные теряют способность двигаться. Характерная особенность этой формы пароксизмальной миоплегии - повышение уровня калия в сыворотке крови и экскреция его с мочой во время приступа и снижение уровня натрия. В большинстве случаев приступы возникают днем и провоцируются голоданием, употреблением в пишу продуктов богатых калием, а также лекарственных препаратов, содержащих калий, физическими нагрузками и переохлаждением. Выделяют три типа паралича: в комбинации с миотонией, без миотонии и с признаками парамиотонии. Зачастую возникновению приступа предшествуют парестезии в области лица и листальных отделов конечностей. Сухожильные рефлексы во время приступа отсутствуют. У большинства больных приступ сопровождается выраженными вегетативными нарушениями — артериальной гипертензией, потливостью, тахикардией, аритмиями.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут достигать значительной выраженности и даже приводить к внезапной смерти. После окончания приступа у ряда больных отмечается болезненность мышц и усиленный диурез. По мере развития заболевания, особенно у больных в возрасте старше 40 лет, частота и выраженность приступов уменьшается. Диагностика заболевания осуществляется на основании клинической картины, определения уровня калия в крови во время приступа, а также в результате проведения молекулярно-генетического анализа, направленного на обнаружение мутаций в гене SCN4A. Для данного заболевания возможна дородовая ДНК-диагностика.

- Читать далее "Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий."

Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: