Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.

Для большинства моногенных наследственных заболеваний характерна генетическая гетерогенность. Это означает, что одно и то же по клиническим проявлениям заболевание может быть обусловлено различными генетическими дефектами. Это могут быть мутации в нескольких генах (локусная гетерогенность), или разные мутации в одном и том же гене (аллельная гетерогенность).

Идентичность клинических проявлений наследственных заболеваний при наличии локусной гетерогенности обусловлена, прежде всего, единством патогенетических механизмов. При этом белковые продукты генов могут функционировать в одних и тех же тканях в качестве структурных белков, имеющих сходные функции, входить в состав ферментных систем, обеспечивающих различные этапы единого пути катаболизма субстратов или являться транспортными белками для определенной группы ферментных систем.

Примером локусной гетерогенности служит наследственная полинейропатия Дежерина-Сотта, характеризующаяся врожденной демиелинизацией периферических нервов. Клинические проявления этого заболевания возникают при наличии мутации в одном из четырех генов:
1) гене периферического белка миелина (РМР22), локализованном в области хромосомы 17 p1 1.2-12;
2) гене основного белка миелина (Ро), картированном на хромосоме 1;
3) гене раннего белка миелина (EGR2), расположенном на хромосоме 10;
4) гене периаксина(РRХ), обнаруженном на хромосоме 19.

генетическая гетерогенность

Сходство клинических проявлений этих различных генетических вариантов обусловлено единством их патогенетических механизмов. Показано, что все четыре гена, ответственные за болезнь, экспрессируются в миелиновой оболочке периферических нервов, нарушение функционирования которой приводит к появлению идентичных симптомов врожденной полинейропатии. Еще одним примером локусной гетерогенности может служить группа наследственных заболеваний сетчатки -пигментных ретинитов, основным клиническим проявлением которых является прогрессирующее снижение остроты зрения, обусловленное нарушениями процессов фоторецепции. В настоящее время показано существование, по крайней мере 24 различных генов, мутации в которых приводят к нарушению функционирования белковых продуктов, участвующих в процессе фоторецепции в качестве структурных белков, ферментов и коферментов.

Наличие аллельной гетерогенности характерно практически для всех моногенных наследственных заболевании. В большинстве случаев наличие различных мутаций в одном и том же гене приводит к возникновению заболеваний со сходной клинической симптоматикой, с небольшими вариациями в степени генерализации процесса и тяжести течения, При этом фенотипическое разнообразие обусловлено следующими причинами;
1) разным механизмом действия мутаций на процессы трансляции белкового продукта (одни мутации могут вызывать полное отсутствие белка, другие приводят к снижению его количества, а третьи обусловливают изменение размеров мРНК);
2) наличием одного или нескольких генов-модификаторов, регулирующих экспрессию мутантного гена;
3) различиями в степени нарушения функций белка при мутациях, изменяющих аминокислотную последовательность отдельных доменов.

Показано, что клинические проявления заболеваний, вызванных миссенс-мутациями, как правило, менее выражены, чем в случае нонсенс-мутаций или сплайсинговых мутаций. Иногда у больных, с аутосомно-рецессивными наследственными заболеваниями обнаруживаются различные мутантные аллели одного и того же гена. Клиническая картина у таких компаунд-гетерозигот отличается по тяжести от клинической картины у гомозигот по каждому из аллелей.

Однако, в ряде случаев, мутации в различных участках гена могут обусловливать возникновение совершенно разных болезней. В качестве примера можно привести два заболевания — спинально-бульбарную мышечную атрофию Кеннеди и синдром тестикуляриой феминизации, обусловленные различными мутациями в гене андрогенового рецептора, картированного на Х-хромосоме. Первое заболевание связано с поражением двигательных нейронов спинного мозга и ствола мозга и проявляется мышечной слабостью и атрофией мышц плечевого пояса, нарушением глотания и дыхания, гинекомастией и рядом других симптомов. Тип мутаций в гене при этой форме спинальной амиотрофии относится к группе «динамических» и характеризуется увеличением количества тринуклеотидных CAG-повторов в первом экзоне гена. Второе заболевание относится к группе синдромов нарушения половой дифференцировки, основные проявления которого связаны с нечувствительностью андрогеновых рецепторов к дигидротестостерону. При этом у человека с мужским кариотипом (46, XY) наружные половые органы сформированы по женскому типу, однако, влагалище заканчивается слепо, а матка отсутствует. Основной тип мутации в гене при этой патологии—однонуклеотидные точковые замены, приводящие к инактивации андрогенового рецептора.

- Читать далее "Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней."

Оглавление темы "Болезни с менделирующим типом наследования.":
1. Генетическая гетерогенность. Клиника моногенных болезней.
2. Патогенез моногенных заболеваний. Механизмы развития моногенных болезней.
3. Болезнь Шарко-Мари-Тута. Наследственная мотосенсорная нейропатия.
4. Болезнь ионных каналов. Характеристика болезни ионных каналов.
5. Коллагенопатии. Признаки и диагностика коллагенопатий.
6. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характеристика аутосомно-рецессивных заболеваний.
7. Муковисцидоз. Кистозный фиброз. Диагностика муковисцидоза.
8. Проксимальная спинальная амиотрофия. Болезнь Вердниг—Гофмана.
9. Нарушения половой дифференцировки. Адреногенитальный синдром.
10. Мужские нарушения половой дифференцировки. Синдром персистенции мюллеровых протоков.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: