Необходимое условие возникновения внутрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосомы. Внутрихромосомными могут быть делеции, дупликации, транслокации и инверсии. Именно эти типы внутрихромосомных перестроек выявляются при разных видах патологии человека.

Для образования межхромосомньгх перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва. Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место). Подробно механизмы образования основных типов внутри- и межхромосомных перестроек рассмотрены в нашей статьи.
Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Выделяют ренипрокные и робертсоновские транслокации.

Реципрокные транслокации — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах. Механизм реципрокных транслокаций описан в статье и представлен на рисунке. У носителей таких транслокаций обычно нет каких-либо клинических проявлений. Однако для их потомства существует определенный риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных гамет во время мейотического деления клеток.

Схема формирования гамет и образующихся при оплодотворении зиготу носителей транслокаций представлена на рисунке. У носителей рецнпрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транслокации.

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосомному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей ренипрокных транслокаиий значительно повышается риск спонтанного аборта иди мертворожденна, который достигает 30%.

Транслокации второго типа называют робертсоновскими. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы. Транслокационная хромосома может иметь од!гу иди две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образуются три хромосомы, две из которых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар.

Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функционированием других генов. У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку.

В представленном на рисунке случае летальными будут зиготы, образовавшиеся в результате оплодотворения гамет с нуллисомией и дисомией по хромосоме 14, а также гамете нуллисомией по хромосоме 21.

Три другие типа зигот - с трисомией по хромосоме 21, нормальные и несущие робертсоновскую транслокацию -теоретически должны образовываться с равной частотой. Однако на практике, эмпирический риск рождения ребенка с синдромом Дауна у таких носителей значительно меньше и составляет при носительстве транслокации матерью — 7%, а отцом - 3%. Необходимо отметить, что риск рождения ребенка со сбалансированной транслокацией соответствует, теоретически ожидаемому. В большинстве случаев носители таких транслокаций здоровы. Однако у некоторых их потомков, имеюшихту же сбалансированную транслокацию, описано появление пороков развития и интеллектуального дефицита. Это можно объяснить возникновением кроссинговера между гомологичными хромосомами с вовлечением транспонированного участка.

В результате неравного кроссинговера возможно образование микроделении и трисомии по определенному хромосомному сегменту, которые и будут причиной появления клинических симптомов. Это обстоятельство необходимо учитывать при проведении дородовой диагностики при медико-генетическом консультировании. В подобных случаях для окончательного суждения о состоянии здоровья будущего ребенка необходимо использовать высокоразрешающие методы исследования кариотипа (в том числе, методы ДНК-анализа).

Существуют особенности проведения медико-генетического консультирования в тех семьях, где один из супругов является носителем робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом одной пары (например, 21/21), когда образуется одна хромосома, представленная только длинными плечами. Хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч, называют изохромосомами. Часто они образуются в результате поперечного деления центромеры вметафазе. Существует равная вероятность появления изохромосом по короткому и подлинному плечу, однако при исследовании кариотипа человека изохромосомы подлинному плечу выявляются значительно чаще. Возможно, это связано с тем, что изохромосомы по короткому плечу нестабильны и их носители менее жизнеспособны. Все потомки носителя изохромосомы 21 по длинному плечу будут иметь хромосомные перестройки - моносомию или трисомию по вовлеченной в транслокацию хромосоме. Учитывая, что моносомии по аутосомам, как правило, легальны, все живорожденные потомки носителя такой транслокации будут иметь трисомию по хромосоме 21.

Таким образом, риск рождения ребенка с синдромом Дауна у носителей робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом из одной 21-й пары будет составлять 100%, что необходимо разъяснить супружеским парам.

- Читать далее "Численные аномалии хромосом. Структурные аномалии хромосом."