Межхромосомные перестройки. Реципрокные транслокации. Робертсоновские транслокации.

Необходимое условие возникновения внутрихромосомной структурной перестройки — наличие двух точек разрыва в одном или обоих плечах одной и той же хромосомы. Внутрихромосомными могут быть делеции, дупликации, транслокации и инверсии. Именно эти типы внутрихромосомных перестроек выявляются при разных видах патологии человека.

Для образования межхромосомньгх перестроек, также как и внутрихромосомных, необходимы две точки разрыва. Однако разрывы должны произойти в обеих хромосомах одной пары или в двух хромосомах из разных пар. К межхромосомным перестройкам относятся транслокации и инсерции (вставки участка хромосомы в несвойственное ему место). Подробно механизмы образования основных типов внутри- и межхромосомных перестроек рассмотрены в нашей статьи.
Основные межхромосомными перестройками являются транслокации. Выделяют ренипрокные и робертсоновские транслокации.

Реципрокные транслокации — это сбалансированные хромосомные перестройки, при которых весь генетический материал сохраняется, а изменения касаются только расположения генов в хромосомах. Механизм реципрокных транслокаций описан в статье и представлен на рисунке. У носителей таких транслокаций обычно нет каких-либо клинических проявлений. Однако для их потомства существует определенный риск возникновения хромосомных аномалий. Это связано с возможностью образования несбалансированных гамет во время мейотического деления клеток.

Схема формирования гамет и образующихся при оплодотворении зиготу носителей транслокаций представлена на рисунке. У носителей рецнпрокной транслокации могут сформироваться четыре типа гамет: 1) с нормальным набором хромосом; 2) и 3) с частичной нуллисомией по одной хромосоме и частичной дисомией по другой хромосоме, вовлеченных в транслокацию; 4) с наличием сбалансированной транслокации.

межхромосомные перейстройки и транслокации

Вероятность образования каждого из четырех типов гамет одинакова, в связи с чем можно ожидать, что риск рождения детей с несбалансированной хромосомной перестройкой для носителя сбалансированной перестройки составляет не менее 50%. Однако, величина ожидаемого риска значительно завышена, о чем свидетельствуют полученные эмпирические данные. Это связано с существованием механизма элиминации несбалансированных по хромосомному материалу гамет, зигот или эмбрионов. В результате в семьях носителей ренипрокных транслокаиий значительно повышается риск спонтанного аборта иди мертворожденна, который достигает 30%.

Транслокации второго типа называют робертсоновскими. В них, как правило, вовлечены акроцентрические хромосомы. Транслокационная хромосома может иметь од!гу иди две центромеры. При наличии двух центромер (такую хромосому называют дицентриком) одна из них супрессирована. В результате разрывов короткие плечи двух хромосом утрачиваются, а их длинные плечи сливаются. Вместо четырех хромосом из двух пар образуются три хромосомы, две из которых нормальные, а одна представлена длинными плечами хромосом обеих пар.

Таким образом, при анализе хромосомного набора в кариотипе носителя такой транслокации обнаруживается 45, а не 46 хромосом. В большинстве случаев носители робертсоновской транслокации не имеют клинических проявлений, так как потеря коротких плеч акроцентрических хромосом может быть компенсирована функционированием других генов. У носителей робертсоновской транслокации может сформироваться шесть типов гамет, однако, частота рождения детей с несбалансированными хромосомными перестройками у такого носителя ниже, чем можно было бы ожидать, что связано с элиминацией гамет, зигот или эмбрионов, имеющих хромосомную перестройку.

В представленном на рисунке случае летальными будут зиготы, образовавшиеся в результате оплодотворения гамет с нуллисомией и дисомией по хромосоме 14, а также гамете нуллисомией по хромосоме 21.

Три другие типа зигот - с трисомией по хромосоме 21, нормальные и несущие робертсоновскую транслокацию -теоретически должны образовываться с равной частотой. Однако на практике, эмпирический риск рождения ребенка с синдромом Дауна у таких носителей значительно меньше и составляет при носительстве транслокации матерью — 7%, а отцом - 3%. Необходимо отметить, что риск рождения ребенка со сбалансированной транслокацией соответствует, теоретически ожидаемому. В большинстве случаев носители таких транслокаций здоровы. Однако у некоторых их потомков, имеюшихту же сбалансированную транслокацию, описано появление пороков развития и интеллектуального дефицита. Это можно объяснить возникновением кроссинговера между гомологичными хромосомами с вовлечением транспонированного участка.

В результате неравного кроссинговера возможно образование микроделении и трисомии по определенному хромосомному сегменту, которые и будут причиной появления клинических симптомов. Это обстоятельство необходимо учитывать при проведении дородовой диагностики при медико-генетическом консультировании. В подобных случаях для окончательного суждения о состоянии здоровья будущего ребенка необходимо использовать высокоразрешающие методы исследования кариотипа (в том числе, методы ДНК-анализа).

Существуют особенности проведения медико-генетического консультирования в тех семьях, где один из супругов является носителем робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом одной пары (например, 21/21), когда образуется одна хромосома, представленная только длинными плечами. Хромосомы, состоящие из двух идентичных плеч, называют изохромосомами. Часто они образуются в результате поперечного деления центромеры вметафазе. Существует равная вероятность появления изохромосом по короткому и подлинному плечу, однако при исследовании кариотипа человека изохромосомы подлинному плечу выявляются значительно чаще. Возможно, это связано с тем, что изохромосомы по короткому плечу нестабильны и их носители менее жизнеспособны. Все потомки носителя изохромосомы 21 по длинному плечу будут иметь хромосомные перестройки - моносомию или трисомию по вовлеченной в транслокацию хромосоме. Учитывая, что моносомии по аутосомам, как правило, легальны, все живорожденные потомки носителя такой транслокации будут иметь трисомию по хромосоме 21.

Таким образом, риск рождения ребенка с синдромом Дауна у носителей робертсоновской транслокации с вовлечением двух хромосом из одной 21-й пары будет составлять 100%, что необходимо разъяснить супружеским парам.

- Читать далее "Численные аномалии хромосом. Структурные аномалии хромосом."

Оглавление темы "Анализ хромосом человека. Аномалии хромосом человека.":
1. Картирование наследственных заболеваний. Методы картирования наследственных заболеваний.
2. Локусы генов. Генетическое расстояние между двумя локусами.
3. Строение хромосом человека. Классификация хромосом человека.
4. Анализ кариотипа человека. Цитогенетический метод анализа хромосом человека.
5. Молекулярно-цитогенетические методы анализа кариотипа человека. Нормальный кариотип человека.
6. Биохимические методы диагностики наследственных болезней. Иммуно-гистохимический метод.
7. Молекулярно-генетические методы диагностики наследственных заболеваний.
8. Хромосомные синдромы. Классификация хромосомных аномалий у человека.
9. Межхромосомные перестройки. Реципрокные транслокации. Робертсоновские транслокации.
10. Численные аномалии хромосом. Структурные аномалии хромосом.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: