Гомологичные последовательности найдены в ДНК амфибий, мыши и человека. Продуктом их является белок, связывающийся с ДНК и выполняющий регуляторные функции (репрессия-дерепрессия ДНК). Тестирование геномов различных Metabioia радиоактивной ДНК гена Antp с помощью Саузерн-блоттинга позволило выявить у них гены с гомеобоксом. Такие гены удалось обнаружить у кольчатых червей, моллюсков, иглокожих, лягушек, мыши и человека. При этом удивительное сходство можно обнаружить, сравнивая гомеодомены гена ММЗ лягушки и гена Antp дрозофилы: 59 из 60 аминокислотных остатков одинаковы, несмотря на то, что мухи и лягушки развивались независимо 600 млн. лет.

У человека идентифицированы четыре HOX-кластера, каждый из который состоит из серии тесно сцепленных генов:

Эти 39 генов удивительны тем, что большинство НОХ-мутаций разрушительно, и при наличии их эмбрион нежизнеспособен. С другой стороны, высокая степень гомологии между HOX-генами разных кластеров может приводить к функциональной избыточности, за счет чего один НОХ-ген может компенсировать утрату функции вследствие мутации другого НОХ-гена. В этом контексте (внутривидовые гены, занимающие в разных кластерах одну и ту же позицию и характеризующиеся наибольшей гомологией) НОХ-гены называют паралогами. Так ген 13 из НОХD имеет большее сходство с геном 13 из НОХА и геном 13 из НОХС, чем с другими членами кластера HOXD.

Мутация в гене 13 НОХА служит причиной аутосомно-доминантного синдрома, характеризующегося укорочением первого и пятого пальцев кистей и стоп в сочетании с гипоспадией или двурогой маткой в зависимости от пола ребенка.

Мутация в гене 13 HOXD проявляется как синполидактилия - аномалия развития конечностей, наследующаяся по аутосомно-доминантномутипу и характеризующаяся появлением дополнительного пальца между третьим и четвертым, фаланги которых частично срослись.

Что касается рассмотренных нами у дрозофилы генов группы pair-rule, то у млекопитающих обнаружен ее аналог, получивший название PAIR-BOX (PAX). Девять PAX-генов были идентифицированы у мыши и человека. У мыши они играют важную роль в развитии нервной системы. У человека мутации утраты функции четырьмя PAX-генами могут быть идентифицированы в связи с определенными аномалиями развития:

1) мутация в РАХЗ (локализация гена - 2q35) обусловливает синдром Ваарденбур-га 1-го типа, наследуемый аутосомно-доминантно и характеризующийся нейросенсорной глухотой, участками депигментации волос (часто в виде белой пряди) и аномальным паттерном пигментации радужек - гетерохромией;
2) мутация в РАХ2 (локализация гена — 10q24) обусловливает синдром, при котором отсутствие почек и мочеполовых протоков (при наличии гонад и надпочечников) сочетаются со структурными дефектами в разных отделах глаза, включая сетчатку и зрительный нерв;
3) мутация в РАХ6 (локализация гена — 11 р 13) приводит к развитию аниридии, которая в свою очередь является ключевым признаком для WAGR-синдрома. Этиологическая причина этого синдрома - деления генных последовательностей, включающих локус РАХ6 на коротком плече хромосомы 11;
4) наконец, значение экспрессии генов семейства PAX у человека демонстрирует также эффект мутации в РАХ8 (локализация гена - 2ql2), реализующийся в клинике как отсутствие или эктопия щитовидной железы.

Известны несколько других генов также образующих домен, подобный гомеобо-ксу. Это гены MSX2 и ЕМХ2. Мутация в гене MSX2 приводит к краниосиностозу, т.е. преждевременному зарастанию швов черепа, что ограничивает его рост и приводит к деформации. Этот наиболее частый порок развития черепа поддается хирургическому лечению в возрасте до 3-х месяцев. Мутация в гене ЕМХ2 является причиной шизэнцефалии - расщелины мозга в одном или обоих полушариях. К генам развития относится и семейство так называемых генов «цинковых пальцев», продуцирующих ДНК-свизывающие белки.

Как уже указывалось в статье, они играют роль регуляторов транскрипции и содержат характерный домен, который включает два цистеиновых и один гистидиновый остаток. Эти аминокислоты взаимодействуют с ионом цинка, а расположенная между ними полипептидная цепочка выпетливается в виде пальца. Гены «цинковых пальцев», также являются ответственными за некоторые болезни развития.

Например, протяженные делении или транслокации, захватывающие ген GLI3, приводят к формированию синдрома цефалополисиндактилии Греига, для которого характерны множественные аномалии головы, кистей и стоп. По контрасту мутации со сдвигом рамки считывания в том же гене приводят к формированию синдрома Палли-стера—Холла, клинически проявляющегося в совокупности гипоталамической гамартомы, неперфорированного ануса и присущей предыдущему синдрому полидактилии.

Мутации генов ZIC2 и ZIC3 соответственно приводят к голопрозэнцефалии и латеральным дефектам, заключающимся в аномалиях развития и позиционирования непарных органов: сердца, печени и селезенки.

Мутации в области еще одного «цинкового пальца», содержащего ген WTI (Wilm's tumor-associated gene - состоит из 10 экзонов и кодирует 16 основных изоформ белка) хромосомы 11, могут быть причиной двух состояний:

1) у гетерозигот по делениям гена развивается WAGR-синдром (имеющий в своем составе опухоль Вилмса, аниридию, задержку умственного развития и дисгснезию гонад с предрасположенностью к возникновению гонадобластом); 2) у гетерозигот по миссенс-мутациям гена формируется синдром Дениса-Драша, характеризующийся наличием у пациента опухоли Вилмса, тяжелой прогрессирующей нефропатии с потерей белка и неопределенных наружных гениталий.

Таким образом функционируют эти несколько семейств генов развития: семейство генов сегментации, кластеры гомеобоксных генов, Pair-box гены, семейство генов «цинковых пальцев». Кроме них известны еще три семейства:

1. Серия генов SOX. Они яатяются гомологами локализованного на Y-хромосоме гена SRY, роль которого в первичной детерминации пола уже описана в гл. 8.
Экспрессия гена SOX9 (SRY-related HMG box-containing gene) кроме полового валика, обнаружена также в хондроцитах развивающейся костной ткани человека, в связи с чем мутации гена SOX9 вызывают кампомелическуюдисплазию, характеризующуюся множественными аномалиями скелета и внутренних органов. Гомолог человеческого гена — Sox-9 у мыши также необходим дня нормального развития скелета. Всего же семейство Sox у мыши состоит более, чем из двух десятков генов, характеризующихся тканеспецифической экспрессией в раннем эмбриогенезе: например, Sox 1-3 в нервной системе, Sox-4 — в иммунной. Имеющиеся данные позволяют утверждать, что у позвоночных гены с гомеобоксом выполняют морфогенетические функции.

2. Серия генов Т-box, экспрессия которых имеет важное значение для формирования мезодермы. В геноме человекаони распределены дисперсно в виде небольших кластеров.

3. Гены сигнальной трансдукции (процесса, при котором внеклеточные факторы роста регулируют клеточное деление и дифферениировку, используя комплексные пути генетически детерминированьгх промежуточных шагов). Мутации большинства этих генов играют важную роль в канцерогенезе. В некоторых случаях они могут также быть причиной аномалий развития.

В результате изучения гомеозисных генов у позвоночных было установлено сохранение описанного выше для дрозофилы принципа колинеарности, т.е. активность HOX-генов млекопитающих вдоль передне-задней оси тела отражает последовательность этих генов в кластере. Для выяснения роли конкретных HOX-генов в эмбриогенезе млекопитающих особенно информативным оказался метод нокаута (knockout), состоящий в замещении нормального аллеля мутантным. Этот же метод оказался чрезвычайно эффективным при изучении генетических основ эмбриональной индукции, которые будут рассмотрены ниже.

- Вернуться в оглавление раздела "Генетика."