Спонтанный мутационный процесс постоянно протекает у всех живых организмов, как в половых клетках, так и в соматических. При этом возникают все возможные типы генных, хромосомных и геномных мутаций. Какой-либо направленности в спектре спонтанных мутаций не обнаруживается. Средний темп спонтанного мутационного процесса довольно постоянен и составляет для генных мутаций в половых клетках величину порядка; 1 мутация водном гене на 104—106 гамет за одно поколение. Этот показатель колеблется в связи с вариацией в уровнях экзо- и эндогенных факторов мутагенеза.

Изучение темпа спонтанного мутирования у человека - задача весьма непростая, гак какдля оценки интенсивности процесса необходимо иметь данные о частоте мутантов. Между тем у человека учету поддаются не все вновь возникшие мутации, а в основном те, что проявляются в постнатальном периоде. К ним удается добавить небольшую часть мутаций, дающих клинические проявления в позднем эмбриональном периоде развития. Но и точность учета мутантов в постнатальном периоде не вполне удовлетворительна по целому ряду причин. Среди них и организационные трудности исследования, связанные с возможно недостаточной точностью диагностики исследуемых случаев и неидеальным состоянием архивов медицинских учреждений, и собственно проблемы методологии.

Тем не менее, имеются данные по частоте генных мутаций, обусловливающих наиболее четко диагностируемые наследственные болезни. Приводя их в своей монографии 1998 г. Н.П. Бочков и А.Н. Чеботарев отмечают значительную сложность интерпретации. Так, неясно, действительно ли столь сильно различаются частоты мутаций, возникших в разных локусах (количество мутантов на 106 гамет при синдроме Хиппеля-Линдау и нейрофиброматозе составляет 0,18 и 44,0-100,0 соответственно). Во-первых, из-за не слишком большого размера выборок в колебаниях частот возможен элемент случайности. Во-вторых, следует учитъшать наличие возможности сходных фенотипических проявлений мутаций в разных локусах (приводящих к так называемой генетической гетерогенности наследственных заболеваний).

Наконец, вследствие возможных резких различий в фенотипических проявлениях серии множественных аллелей не исключено, что частоты мутаций одного и того же локуса не суммируются, искажая тем самым истинную картину. Тем не менее, современные данные позволяют предполагать, что частота спонтанных генных мутаций у человека колеблется в тех же пределах, что и у лабораторных животных.

Если средняя частота спонтанного возникновения генных мутаций у человека находится в пределах от 10-5 до 10-7 на одну гамету за каждое поколение, то для наиболее устойчивых частей генома она составляет величину, равную 10-11, а для высокомутабильных локусов - 10-4, т.е. существуют «горячие» точки мутационного процесса.

Как высокомутабильные проявляют себя, прежде всего, те участки генома, изменчивость которых, будучи обусловлена нестабильностью в числе тандемных повторов, носит нейтральный характер, а темп мутирования не подвержен жесткому контролю со стороны естественного отбора. Такими особенностями отличаются STR-сайты (от англ, short tandem repeals), представляющие собой короткие тример-ные и тетрамерные тандемные повторы. Частота возникновения спонтанных мутаций в них варьирует в пределах от 0,1 до 0,45% на гамету, а в наиболее вариабельных STR-локусах может достигать 5% на гамету за поколение. У ряда варьирующих по числу тандемных повторов - VNTR-локусов (MSB2) частота мутирования достигает 0,7% на гамету. Адля некоторых VNTR-локусов (Л/7 7) обнаружено достоверное превышение скорости мутагенеза в зародышевых клетках по сравнению с соматическими.

В смысловых и регуляторных последовательностях ДНК подобные тандемные повторы относительно редки и увеличение их числа, связанное с мутациями экспансии, приводит к тяжелым заболеваниям (например, в случае хореи Гентингтона, некоторых типов спинально-мозжечковой атаксии; миотонической дистрофии). Механизм защиты от подобных мутаций заключается в существовании большого числа аллелей дикого типа, отличающихся друг от друга небольшим числом копий, и значительном различии подлине повторяющегося участка между нормальными и мутантными вариантами гена.

Темпы мутирования в кодирующих областях генома и микросателлитных последовательностях ДНК различны вследствие разных физических основ изменчивости и зависят от характера мутационного повреждения, механизмов возникновения мутаций, локализации нарушения, структуры, протяженности и функции самого гена. Для многих структурных генов доминирующими по спектру и частоте являются точковые мутации, тогда как для других - достаточно протяженные структурные перестройки, типа делеций, дупликаций и инсерций. Наиболее распространенные наследственные болезни, в основном обусловлены точковыми мутациями и делециями. Частота, тип и локализация этих мутаций зависят от эндогенных механизмов мутагенеза, большинство из которых полностью не изучены.

- Читать далее "Гомологические ряды. Закон гомологических рядов наследственной изменчивости."