Закономерности спонтанных мутаций. Течение спонтанного мутационного процесса.

Спонтанный мутационный процесс постоянно протекает у всех живых организмов, как в половых клетках, так и в соматических. При этом возникают все возможные типы генных, хромосомных и геномных мутаций. Какой-либо направленности в спектре спонтанных мутаций не обнаруживается. Средний темп спонтанного мутационного процесса довольно постоянен и составляет для генных мутаций в половых клетках величину порядка; 1 мутация водном гене на 104—106 гамет за одно поколение. Этот показатель колеблется в связи с вариацией в уровнях экзо- и эндогенных факторов мутагенеза.

Изучение темпа спонтанного мутирования у человека - задача весьма непростая, гак какдля оценки интенсивности процесса необходимо иметь данные о частоте мутантов. Между тем у человека учету поддаются не все вновь возникшие мутации, а в основном те, что проявляются в постнатальном периоде. К ним удается добавить небольшую часть мутаций, дающих клинические проявления в позднем эмбриональном периоде развития. Но и точность учета мутантов в постнатальном периоде не вполне удовлетворительна по целому ряду причин. Среди них и организационные трудности исследования, связанные с возможно недостаточной точностью диагностики исследуемых случаев и неидеальным состоянием архивов медицинских учреждений, и собственно проблемы методологии.

Тем не менее, имеются данные по частоте генных мутаций, обусловливающих наиболее четко диагностируемые наследственные болезни. Приводя их в своей монографии 1998 г. Н.П. Бочков и А.Н. Чеботарев отмечают значительную сложность интерпретации. Так, неясно, действительно ли столь сильно различаются частоты мутаций, возникших в разных локусах (количество мутантов на 106 гамет при синдроме Хиппеля-Линдау и нейрофиброматозе составляет 0,18 и 44,0-100,0 соответственно). Во-первых, из-за не слишком большого размера выборок в колебаниях частот возможен элемент случайности. Во-вторых, следует учитъшать наличие возможности сходных фенотипических проявлений мутаций в разных локусах (приводящих к так называемой генетической гетерогенности наследственных заболеваний).

спонтанные мутации

Наконец, вследствие возможных резких различий в фенотипических проявлениях серии множественных аллелей не исключено, что частоты мутаций одного и того же локуса не суммируются, искажая тем самым истинную картину. Тем не менее, современные данные позволяют предполагать, что частота спонтанных генных мутаций у человека колеблется в тех же пределах, что и у лабораторных животных.

Если средняя частота спонтанного возникновения генных мутаций у человека находится в пределах от 10-5 до 10-7 на одну гамету за каждое поколение, то для наиболее устойчивых частей генома она составляет величину, равную 10-11, а для высокомутабильных локусов - 10-4, т.е. существуют «горячие» точки мутационного процесса.

Как высокомутабильные проявляют себя, прежде всего, те участки генома, изменчивость которых, будучи обусловлена нестабильностью в числе тандемных повторов, носит нейтральный характер, а темп мутирования не подвержен жесткому контролю со стороны естественного отбора. Такими особенностями отличаются STR-сайты (от англ, short tandem repeals), представляющие собой короткие тример-ные и тетрамерные тандемные повторы. Частота возникновения спонтанных мутаций в них варьирует в пределах от 0,1 до 0,45% на гамету, а в наиболее вариабельных STR-локусах может достигать 5% на гамету за поколение. У ряда варьирующих по числу тандемных повторов - VNTR-локусов (MSB2) частота мутирования достигает 0,7% на гамету. Адля некоторых VNTR-локусов (Л/7 7) обнаружено достоверное превышение скорости мутагенеза в зародышевых клетках по сравнению с соматическими.

В смысловых и регуляторных последовательностях ДНК подобные тандемные повторы относительно редки и увеличение их числа, связанное с мутациями экспансии, приводит к тяжелым заболеваниям (например, в случае хореи Гентингтона, некоторых типов спинально-мозжечковой атаксии; миотонической дистрофии). Механизм защиты от подобных мутаций заключается в существовании большого числа аллелей дикого типа, отличающихся друг от друга небольшим числом копий, и значительном различии подлине повторяющегося участка между нормальными и мутантными вариантами гена.

Темпы мутирования в кодирующих областях генома и микросателлитных последовательностях ДНК различны вследствие разных физических основ изменчивости и зависят от характера мутационного повреждения, механизмов возникновения мутаций, локализации нарушения, структуры, протяженности и функции самого гена. Для многих структурных генов доминирующими по спектру и частоте являются точковые мутации, тогда как для других - достаточно протяженные структурные перестройки, типа делеций, дупликаций и инсерций. Наиболее распространенные наследственные болезни, в основном обусловлены точковыми мутациями и делециями. Частота, тип и локализация этих мутаций зависят от эндогенных механизмов мутагенеза, большинство из которых полностью не изучены.

- Читать далее "Гомологические ряды. Закон гомологических рядов наследственной изменчивости."

Оглавление темы "Мутагенез. Внехромосомная наследственность.":
1. Закономерности спонтанных мутаций. Течение спонтанного мутационного процесса.
2. Гомологические ряды. Закон гомологических рядов наследственной изменчивости.
3. Антимутагены. Ингибиторы мутагенеза.
4. Выявление мутагенов. Мутагенные факторы окружающей среды.
5. Тестирование на мутагенность. Стратегия тестирования на мутагенность.
6. Генотоксичность. Тест системы на генотоксичность.
7. Стандартизация тест систем на мутагенность. Современные тесты мутагенности.
8. Нехромосомная наследственность. Наследственность не связанная с хромомсомами.
9. Хлоропласт. Пластидный или хлоропластный геном.
10. Митохондрии. Митохондриальный геном.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: