Алкилирующие соединения и мутации. Виды алкилирующих химических веществ.

Из числа алкилирующих соединений особо выделяется группа так называемых супермутагенов; нитрозометил-/нитрозоэтилмочевина, диэтилнитрозомочевина, этилметансульфонат, 1,4-бис-диазоацетилбутан и некоторые другие вещества, проявляющие особенно высокую мутагенную активность. Кроме того, многие алкилирующие соединения обладают также канцерогенными свойствами, вызывая возникновение злокачественных опухолей, и оказывают тератогенные эффекты.

Окисление органических молекул сопровождается потерей ими атома водорода, который при присоединении к другим молекулам вызывает их восстановление. Типичный представитель мутагенов окислительно-восстановительного типа — азотистая кислота, действующая путем окислительного дезаминирования оснований, в состав которых входят аминогруппы (гуанин, аденин, цитозин). Дезаминирование цитозина превращает его вурацил, спаривающийся с аденином (мутация замены пар оснований GC - AT).

Дезаминирование гуанина переводит его в ксантин, однако, это не нарушает специфичности спаривания, так как оба они образуют водородные связи с цитозином. Замещение аминогруппы кетогруппой превращает аденин в ги-поксантин, который спаривается преимущественно не с тимином, а с цитозином (мутация замены пар оснований типа AT - GC).

алкилирующие мутагены

Поскольку азотистая кислота индуцирует транзиций в обоих направлениях, вызываемые ею мутации, как уже было сказано выше, способны ревертировать при повторной обработке тем же мутагеном. Помимо замен оснований азотистая кислота индуцирует делеции, что обусловлено ее способностью к поперечному сшиванию молекул ДНК и нарушению закономерностей репликации.

Аналоги оснований, механизм мутагенного действия которых уже частично рассматривался нами — это соединения, имеющие кольцевую структуру, сходную с обычными для ДНК азотистыми основаниями, но отличающиеся от них по химическим свойствам (5-бромурацил, 5-бромдезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин, 8-азагуанин, 2-аминопурин, кофеин и др.). Прямой механизм мутагенного действия аналогов оснований связан с их более выраженной по сравнению с нормальными основаниями способностью к таутомерным переходам: из нормальной кетоформы в редкую енольную форму (у пиримидинов) и из нормальной аминоформы в редкую иминоформу (у пуринов).

Находясь в аминоформе, 2-аминопурин, подобно аденину, спаривается с тимином, а в иминоформе - с цитозином. Это приводит к появлению транзиций GC - AT либо AT - GC. Кроме прямого действия, аналоги оснований могут увеличивать чувствительность молекул к другим мутагенам (так 5-бромурацил делает ДНК более чувствительной к ультрафиолетовым лучам и ионизирующим излучениям).

Акридиновые красители (акридин оранжевый, профлавин и др.) индуцируют мутации типа сдвига рамки считывания. Они внедряются между соседними основаниями в ДНК, молекула ДНК растягивается на длину одного нуклеотида, и при последующей репликации напротив внедрившейся молекулы красителя встраивается дополнительный дезоксирибонуклеотид. Один из путей возникновения таких мутаций представлен на рисунке. Другая возможность индукции мутаций типа сдвига рамки считывания связана со встраиванием акридина между основаниями с дальнейшими ошибками синтеза ДНК при рекомбинации и генетической репарации.

Довольно близкими к химическим мутагенам, но значительно превосходящими их по специфичности действия являются экзогенные ДНК, а также препараты вирусов и бактериофагов. Мутагенное действие ДНК открыл в 1939 г. СМ. Гершензон. Введение в организм дрозофилы препаратов ДН К, выделенных из разнообразных живых организмов, приводило к формированию множества видимых и летальных перестроек, представленных исключительно генными мутациями и микроделециям (крупные перестройки хромосом практически отсутствовали). При этом виде мутагенеза отмечается высокая локусоспецифичность (частота мутаций некоторых генов возрастает на 2-3 порядка), и поэтому спектр индуцируемых действием ДНК мутаций сильно отличается от того, который характерен для воздействия другими мутагенами, а также для факторов спонтанного мутагенеза.

Наконец, мутагенному действию ДНК присущ чрезвычайно пролонгированный эффект, не описанный для других мутагенов. Мутации индуцировались не только в потомстве подвергавшихся воздействию чужеродной ДНК дрозофил, но и в нескольких последующих поколениях. Установлено, что мутагенными свойствами обладают некоторые искусственно синтезированные гюлинуклеотиды, причем характер их действия подобен таковому у природной ДНК.

Суммируя представленные данные, отметим основные особенности химического мутагенеза:
1) зависимость от дозы и продолжительности обработки;
2) более высокая частота генных мутаций по сравнению с хромосомными перестройками;
3) задержанный мутагенез (проявление мутации через ряд клеточных поколений);
4) региональная специфичность при действии на хромосомном уровне (большая поражаемость гетерохроматина);
5) специфичность действия на уровне генов (одни гены мутируют чаще других);
6) неаддитивность эффекта при комбинированном воздействии разными мутагенами;
7) канцерогенность и тератогенность большинства химических мутагенов.

- Читать далее "Спонтанные мутации. Причины возникновения спонтанных мутаций."

Оглавление темы "Мутации у человека.":
1. Генные мутации. Характеристика генных мутаций.
2. Механизмы генных мутаций. Молекулярный генез генных мутаций.
3. Обратные мутации. Супрессоры мутаций.
4. Причины мутаций. Роль ионизирующего излучения в развитии мутаций.
5. Доза ионизирующего излучения и частота мутации. Зависимость дозы ионизирующего излучения от частоты мутаций.
6. Ультрафиолетовые лучи и мутации. Воздействие ультрафиолетовых лучей на гены.
7. Роль химических соединений в развитии мутаций. Химия и мутации генов.
8. Алкилирующие соединения и мутации. Виды алкилирующих химических веществ.
9. Спонтанные мутации. Причины возникновения спонтанных мутаций.
10. Учет спонтанных мутаций у человека. Техника учета спонтанных мутаций.

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: