Многие химикофармакологические исследования, сделанные с кокаином и его производными, ясно показали, от какой конфигурации зависит местное анэстетическое действие. Если отвлечься от влияния общей молекулы кокаина, то ясно, что его действие основано на следующих четырех структурных элементах:

1) Уже можно было видеть, что ароматические кислоты, содержащие гидроксильную группу, изменяют действие молекулы кокаина, по сравнению с другими кислотными остатками, напр., с бензойной кислотой, — отсюда ясно, что ацилирование гидроксильной группы в у-положении к азоту имеет основное значение. Если этот гидроксил вообще не замещен, как это имеет место в метилэкгонине, вещество остается не действующим. Бензоилирование гидроксильной группы ведет к созданию самых активных местных анэстетических средств; эстерификация при помощи жирных кислот дает совершенно индиферентные в этом отношении вещества. Если ацилированный гидроксил стоит по отношению к азоту не в у-положении, то действие препарата пропадает.

2) Уже было указано, что в тропакокаине остается еще анэстезирующее действие, хотя в его молекуле и нет карбоксильной группы. Таким образом, это действие от нее мало зависит. Если же в молекуле встречается карбоксил, то он должен быть проэстерифицирован, при чем характер алкила не имеет значения, будет ли это метил, этил или какой либо другой алкил.

3) Для местно анэстетического действия важно, чтобы азот находился в третичной форме. Аммониевые основания почти неактивны, а если при азоте отсутствует метальная группа, как, напр., у норкокаина, то анэстезирующее действие сильно понижается.

4) Наконец, имеет значение для стабильности кокаина в организме и оптическая конфигурация, так как оптические изомеры ясно различаются по своей ядовитости.
Эти наблюдения и оказались руководящими для синтеза соединений, обладающих местным анэстезирующим действием, что в особенности ясно можно наблюдать при синтетических попытках в области эйкаинов.

Эйкаины

В середине девяностых годов прошлого столетия на рынке появились в качестве препаратов, заменяющих кокаин так называемые эйкаины. Если сравнить молекулу кокаина (7) с молекулой эйкаина А (2), то можно ясно видеть большое сходство синтетического продукта с растительным алкалоидом. В молекуле эйкаина имеется как третичная аминогруппа, так и бензоилированный гидроксил в 1-положении к азоту.

Эйкаин имеет также и карбоксильную группу, проэстерифицированную метиловым спиртом, хотя она не стоит в том положении к гидроксилу, как это имеет место в молекуле кокаина. Эйкаин А вскоре был вытеснен эйкаином В, который оказался менее ядовитым и обладал менее вредными побочными действиями. Конечно, и он является далеко не идеальным средством, так как вызывает явления жжения и иногда кровотечения, но все же он удержался на рынке до самого последнего времени, тогда как эйкаин А давно уже изъят из продажи.

Интересно отметить, что в ряду эйкаинов получено вещество, очень сходное по своему действию с гоматропином. Оно может быть приготовлено, если при эстерификации взять вместо бензойной кислоты миндальную кислоту.

Этот препарат, так называемый эйфтальмин, не обладает местным анэстезирующим действием, но вызывает расширение зрачка. Между основным веществом эйкаина В и эйфтальмином имеется также отличие в стереохимической конфигурации. Эйкаин В добывается из стабильной формы соответствующего спирта (у-оксипиперидина), в то время как в основе эйфтальмина лежит его лабильная форма.

- Читать далее "Эйкаин А и эйкаин В. Эйфтальмин и ортоформ"