Отметим, что конечным результатом ДГЭ, которая возникает на внешний сигнал (лекарство), является изменение количества и набора белков, которые продуцируются одной и той же группой (кластером) генов. Какую ценность может представить такая информация для фармакологу? Это:

— информация о развитии патологий, зависимых от определенных генов;
— установление механизмов действия лекарств;
— определение токсичности и побочного действия;
— клинические последствия взаимодействия препаратов;
— массовый скрининг;
— фармакогенетические аспекты.

Все перечисленные позиции отражают идеальное положение дел в фармакогеномике. Некоторые из них реализованы уже сейчас, другие — ждут своего времени.

По данным литературы последнего десятилетия известно, что большинство болезней характеризуется определенным профилем экспрессии генов. Сравнение их профилей в норме и при патологии позволят выявить гены, вовлеченные в этиологию и патогенез того или иного заболевания. Так, R. A. Heller et al. использовали чип, который содержал около 100 генов, предположительно участвующих в развитии воспаления. При сравнении кДНК из тканей больных ревматоидным артритом и колитом показал качественное сходство профилей экспрессии большинства генов, в том числе интерлейкина-3, хемокина Groa, матричной металлозстеразы и др. Это подтвердило единый принцип развития воспаления при данных заболеваниях. Одновременно были выявлены гены, специфически экспрессирующиеся лишь при ревматоидном артрите (тканевой ингибитор металлопротеазы 1-ферритин, Мn-супероксиддисмутаза, которые могут стать мишенями для лекарственных препаратов.)

Проведенный с помощью микрочипов анализ иРНК продуктов различных опухолей позволил установить около 50 000 генов, дифференциально экспрессирующихся при различных формах рака. В частности, для клеток рака молочной железы была выявлена повышенная активность 280 генов. Предполагается, что поиск лекарственных средств, направленных именно на эти гены, представляется наиболее перспективным с целью лечения рака молочной железы.

Примером успешного использования метода Gene Calling является оценка ДГЭ в условиях патологии ожирения и лечения этой болезни лектином. С этой целью были использованы беспородные мыши (C57BL/6) и линия (ОВ/ОВ), имеющая склонность к ожирению. В обоих случаях обе линии были контрольными и опытными. Определение ДГЭ было проведено в органах-мишенях (гипофиз, жировая ткань, печень и гипоталамус). Установлено, что около 2 % экспрессированных генов являются причиной ожирения. Использование лектина в течение недели приводило к нормализации показателей только у 10 %. Благодаря этому методу были идентифицированы в гипофизе ранее неизвестные гены и установлены некоторые механизмы взаимодействия генов и лектина, что сказывалось впоследствие на регуляторной функции, например на уровне адренокортикотропного гормона.

Клинические последствия взаимодействия лекарств в результате генной экспрессии могут быть проиллюстрированы на примере препаратов резулин, косикор и тасмар. Каждый препарат в свое время прошел полные доклинические и клинические испытаня, в которых не было обнаружено отрицательного действия этих лекарств. Впоследствии оказалось, что у незначительной части пациентов, в частности тех кто употреблял резулин (35 из 600 тыс. пациентов) наблюдалось поражение печени.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"