Значение белков плазмы. Модели связывания лекарств

Белки плазмы крови (сывороточный альбумин и а-1-кислый гликопротеин (АГП)) также относятся к белкам переносчикам лекарств, поэтому являются объектом пристального внимания исследователей в области прогнозирования взаимосвязи протеин—лиганд. Работа с такими макромолекулами, например, человеческим сывороточным альбумином, является весьма сложной, поскольку этот белок имеет шесть центров связывания низкомолекулярных соединений. Однако получение альбумина в кристаллическом виде и установление его структуры облегчает эту задачу.

В исследованиях механизмов взаимодействия сывороточный альбумин—лекарство традиции нарушены не были и одним из показателей физико-химических свойств последних был использован log Р.

Разработана и успешно используется более сложная модель, с помощью которой имеется возможность прогнозировать интенсивность процесса связывания лекарств и сывороточного альбумина человека. В качестве обучающей системы была использована база данных экспериментального материала по связыванию 95 различных препаратов бета-адреноэргические антагонисты, стероиды, трициклические антидепрессанты).

Наиболее информативными дескрипторами для прогноза процесса связывания оказались следующие показатели: ClogP (— 1,87; 7,48), топологический индекс (0; 0,33), частичный заряд на атомах (0; 0,67), дипольные моменты (0,66; 8,89), число групп доноров протонов (0; 7). В скобках приведены границы показателей, обеспечивающих максимальную эффективность связывания альбумином препаратов.

белки плазмы

В отличие от белков-транспортеров белки-катализаторы требуют несколько иного подхода при изучении связывания ими лекарств (субстратов). В большинстве случаев в качестве обучающей выборки используют каталитические свойства CYP450, вносящего наибольший вклад в процессы метаболизма препаратов.

Благодаря рентгеноструктурному анализу, а также технике гомологического моделирования определено строение А-, В-, F- и J-субъединиц фермента и трехмерное расположение его активного центра. Такая информация позволяет прогнозировать субстратные и ингибиторные свойства исследуемых соединений. В отличие от показателей, использующихся для прогноза биодоступности биологически активных веществ, а отсюда и отнесении их к таковым, определение аналогичных показателей для метаболических процессов (т. е. установление метабоформных групп) является более сложным. В этом случае наряду с показателем log P необходимо учитывать размер и поверхность соответствующей молекулы, а также наличие определенных групп, атакуемых ферментами.

Наиболее часто используется квантово-механическое моделирование, объясняющее состояние образовавшегося комплекса при взаимодействии CYP450 с лекарствами. С помощью данного метода не только описана взаимосвязь между строением лекарств и их способностью к трансформации в монооксигеназном катализе, но и объяснены механизмы региоселективности действия ферментов.

Наличие соответствующих баз данных и программ позволяет прогнозировать не только направление биотрансформации молекулы препарата, но и предвидеть структуру метаболитов, имеющих электрофильные центры. Отсюда становится возможным предсказать процессы их взаимодействия с макромолекулами клетки, а также возникновение цитотоксичности.

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"

Оглавление темы "Создание лекарств":
1. Разработка оригинального лекарства. Доклиническое исследование лекарств
2. Цель разработки лекарственных форм. Оценка безопасности препарата
3. Клиническое изучение лекарств. Конструирование биологически активных веществ
4. Прогнозирование свойств лекарств. Биоинформатика в фармации
5. Хемоинформатика. Виртуальная скрининговая база лекарств
6. Комбинаторный анализ лекарств. Зависимость структуры и активности веществ
7. Молекулярные дескрипторы лекарств. Метод сравнительного анализа молекулярных полей
8. Создание моделей структуры-активности веществ. Биологический ответ на лекарства
9. Потенциально лекарственные вещества. Выявление потенциально лекарственных веществ
10. Значение белков плазмы. Модели связывания лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: