Все используемые разновидности молекулярных дескрипторов можно отнести к трем типам:
1. Интегральные — отражают особенности структуры молекул, как целого (липофильность, молярная рефракция, параметры структурного подобия, квантовохимические характеристики и др.);
2. Локальные — отражают особенности структуры отдельных фрагментов молекул (константы заместителей и физико-химические характеристики отдельных групп, заряды на атомах, их поляризуемость);
3. Полевые — отражают особенности воздействия молекулы на окружающее пространство (потенциал электростатического поля, поля липофильности и др.).

В настоящее время рынок компьютерных программ для молекулярного дизайна биологически активных веществ насыщен всевозможными программными продуктами. Анализ состояния проблемы представлен в обзорной статье. Автор обращает внимание на следующее программное обеспечение:

1. MOLSURF, обеспечивающее дескрипторами QSAR. В ней молекулы описаны не квантово-химическими (HOMO, LUMO), а химическими терминами (водородные связи, электрофилы, нуклеофилы, кислоты, основания, липофильность). Программа отдает предпочтение дескрипторам заместителей, поскольку они в отличие от молекулярных дескрипторов, более точно отражают изменение свойств при модификации структуры.

2. Расчет с использованием теоретических дескрипторов в рамках концепции линейных соотношений свободной энергии. Для количественной оценки стерических взаимодействий используют значение молекулярных ван-дер-ваальсовых объемов (Vmc). При расчете водородной связи выделяют две составляющие — кислотную и основную.

3. Наиболее распространенной компьютерной программой, с помощью которой проводятся расчеты энергий межмолекулярных взаимодействий и используются дескрипторы для установления взаимосвязи структура—свойство, является программа CoMFA (Comparative molecular field analysis) — метод сравнительного анализа молекулярных полей.

В его основе лежат следующие предпосылки:
— на молекулярном уровне, взаимодействия, вызывающие наблюдаемый биологический эффект, обычно являются неко-валентными;
— силовые поля молекулярной механики, в большинстве из которых нековалентные взаимодействия рассматриваются только с помощью стерических (ван-дер-ваальсовых) и электростатических сил, могут с большой точностью учесть огромное множество наблюдаемых молекулярных свойств.

В связи с этим, основными характерными чертами CoMFA являются:
— представление молекул лигандов через их стерические и электростатические поля, рассчитываемые в дискретных точках трехмерной решетки;
— техника «подгонки поля» («Field Fit»), делающая возможной взаимное выравнивание молекул, входящих в изучаемую серию, минимизацией полевых отличий;
— анализ данных методом частичных наименьших квадратов (PLS-методом), важной чертой которого является способность анализировать большое число дескрипторов.

Однако программа CoMFA не лишена некоторых недостатков. Прежде всего необходимо отметить, что она до последнего времени не рассчитывала значения энергий водородных связей, играющих определяющую роль во многих биологических процессах. Кроме того, практически невозможно на основе параметров, выступающих в качестве независимых переменных в конечном регрессионном уравнении, построить какую-либо содержательную физическую модель взаимосвязи структура—свойство, поскольку эти переменные представляют линейную комбинацию многих тысяч дескрипторов.

- Читать далее "Создание моделей структуры-активности веществ. Биологический ответ на лекарства"