Основная задача комбинаторного анализа — сокращение числа претендентов на звание кандидата в препараты. Используя данные хемоинформатики этого можно достичь двумя путями: 1) провести поиск в библиотеке; 2) виртуально сконструировать, а затем проверить в соответствующей базе данных. В обоих случаях предполагается поиск надлежащей химической структуры. С целью облегчения поиска надлежащих веществ и ускорения виртуального скрининга в настоящее время большие библиотеки формируются по принципу строительных блоков ВВ (building blocks), выполняющих функцию отдельных баз данных.

Отличительная черта больших библиотек от ВВ заключается в следующем. Во-первых, незначительное число веществ в ВВ может быть охарактеризовано более тщательно на основании ряда новых методов, недоступных для большого массива соединений. Это позволяет получать более надежные результаты. Во-вторых, меньшее число структур облегчает комбинаторные процессы. В-третьих, интерпретация и использование QSAR становятся более управляемыми, так как появляется возможность использования желаемых показателей, описывающих свойства молекул.

В этом случае оптимальная селекция веществ, удовлетворяющая запросы исследователя в области молекулярного дизайна лекарств должна включать три составных части: 1) разнообразие; 2) наиболее полный охват свойств; 3) отсутствие лишних характеристик.

Зависимость структуры и активности веществ

Существуют простые расчетные методы, описывающие определенные зависимости структура—активность веществ (SAR/QSAR) и сложные компьютерные модели. Однако в обоих случаях для успешного функционирования этих систем необходимыми являются; формализованные описания химической структуры и биологической активности; наличие базы данных химических соединений, о которых достоверно известно, обладают ли они или не обладают данной активностью (обучающей выборки); наличие математического аппарата, позволяющего проводить сравнение химических структур и вырабатывать решающие правила для последующего прогнозирования активности.

Основная гипотеза, на которой основываются все работы по анализу связи структура—активность, состоит в том, что, исходя из сходства химической структуры веществ, можно предполагать проявление ими близких фармакологических эффектов. Если мы имеем дело с химическим соединением, которое не было синтезировано специально с целью получения определенной биологической активности, то можно тем не менее по наличию в его структуре определимых фрагментов (дескрипторов) предполагать, что данное вещество при воздействии на аналогичные системы будет проявлять вполне конкретные фармакологические эффекты.

Наоборот, если даже мы заранее предполагаем наличие некоторого основного действия вещества, то в этом случае можно попытаться предсказать вероятные побочные эффекты по его химической структуре. Такой подход весьма напоминает обычные рассуждения фармакологов и химиков и, несмотря на очевидную его ограниченность широко используется на практике при разработке новых лекарственных средств.

- Читать далее "Молекулярные дескрипторы лекарств. Метод сравнительного анализа молекулярных полей"