Экспрессия генов CYP450. Индукция ферментов и гибель клеток

Член суперсемейства ядерных гормональных рецепторов, прегнан х-рецептор, опосредует активацию процесса транскрипции гена CYP3A, в ответ на воздействие лекарств и стероидов. Этот рецептор, очевидно, имеет видовую специфичность так как человеческий и кроличий активируются рифампицином, а крысиный — нет. Другие члены семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов PPAR (рецептор пролиферации пероксисом) опосредует индукцию гена CYP4A. В общем, эти ядерные рецепторы осуществляют присоединение комплексов в гене-мишени к отвечающим элементам, например к гетеродимер-ретиноидному х-рецептору. Лиганд изменяет конформацию рецептора, что приводит к присоединению специфического белка (ко-активатора). Впоследствие такой мультипротеиновый комплекс стимулирует транскрипцию гена.

Индукция ферментов CYP2B фенобарбиталом также опосредована конститутивным ядерным рецептором. Однако фенобарбитал изменяет способность рецептора активировать ген-мишень за счет модуляции процесса фосфорилирования, что в свою очередь оказывает влияние на его транслокацию из цитозоля в ядро.

Экспрессия многих генов CYP450 очень часто приводит к накоплению соответствующих субстратов в процессе индукции ферментов. Примером может служить увеличение количества CYP3A печени человека при приеме рифампицина. Такая индукция приводит не только к увеличению скорости метаболизма рифампицина, но и ведет к увеличению клиренса других лекарств-субстратов этого фермента. Способность субстрата одного CYP450 влиять на концентрацию другого субстрата является основой так называемого межлекарственного взаимодействия, которое может существенно осложнять лечение.
С индукцией ферментов, метаболизирующих лекарственные средства связаны механизмы гибели клеток-некроз и апоптоз.

В заключение отметим, что в процессе эволюции живые организмы приобрели защитные системы, обезвреживающие реакционноспособные метаболиты. Сюда относятся эндогенные тиолы (глутатион), антиоксиданты.

экспрессия генов

Очень важным процессом обезвреживания активных форм кислорода является восстановительный цикл, представленный мембраносвязанными ферментами — супероксиддисмутазой, глутатионпероксидазой и глутатионредуктазой.

Изучение фармакокинетики (АДМЕ/РК) позволяет рассматривать взаимодействие между лекарством и организмом на уровне концентрации препарата во внутренней среде организма. Подобный подход обеспечивает более тонкий и более точный анализ закономерностей распределения лекарственных средств в организме (массоперенос), их биологической доступности, а также прямого и побочного действия.
Основы фармакокинетики являются необходимым фундаментом в экспериментальной и клинической медицине.

Поскольку любое лекарственное средство поступает в организм извне, а затем тем или иным путем удаляется, то в терминах термодинамики организм является открытой системой. Тем не менее внутри организма выделяют подсистему камер (паттерны), которую удобно рассматривать как закрытую. За исключением некоторых случаев особенно медленного всасывания препарата из области введения, большая часть времени пребывания препарата во внутренней среде организма приходится на фазу выведения.

О конечном эффекте действия всех процессов, ведущих к удалению препарата из организма (экскреция почками, с желчью, метаболическое превращение) можно судить по элиминации из крови. В силу этого кровь является основной тест-тканью, т. е. тканью, в которой производится определение концентрации препарата по ходу исследования.

- Читать далее "Фармакодинамика лекарств. Модели описания фармакодинамики"

Оглавление темы "Ответ организма на лекарства. Рецепторы":
1. Экспрессия генов CYP450. Индукция ферментов и гибель клеток
2. Фармакодинамика лекарств. Модели описания фармакодинамики
3. Гидровлическая аналогия фармакодинамики. Параметры фармакокинетики
4. Варианты частевой фармакокинетической модели. Двухчастевые фармакокинетические модели
5. Параметры двухчастевых моделей. Характеристика линейных моделей фармакокинетики
6. Биологический ответ на лекарства. Антибактериальная терапия
7. Ионотропные рецепторы лекарств. Характеристика инотропных рецепторов
8. Метаботропные рецепторы лекарств. Взаимодействие лекарств с рецепторами
9. Уродинамика после подкожной эпицистостомии. Хронический деформирующий бронхит
10. Рецепторный резерв. Классическая оккупационная модель рецептора

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: