Транспортные системы органических анионов. Нуклеозидтранспортные системы

К наиболее «экскреторным» переносчикам относятся транспортные системы органических анионов. Они составляют одно семейство, состоящее из двух подтипов (Oatp и ОАТ). Наиболее приспособленными к выделительным функциям являются все четыре изоформы OAT (OAT1, ОАТ2, ОАТЗ и ОАТ4) в значительных количествах экспрессирующиеся в почках. Все они, в свою очередь, подразделяются на три группы в зависимости от источника энергии для осуществления их функционирования: Na+-зависимые, Na+-независимые и те, что требуют АТФ.

Две последние системы имеют широкий круг субстратов и осуществляют секрецию анионов как в почки, так и в печень. В то же время, Na+-зависимые ОАТ используют небольшое количество субстратов, которые реабсорбируются в проксимальном отделе нефрона. ОАТ1 в значительных количествах экспрессируется в почечной ткани и имеет высокое сродство к производным пapa-аминогиппуровой кислоты, дикарбоксила-там, циклическим нуклеотидам, простагландину Е, нестероидным противовоспалительным средствам и диуретикам. Предполагается, что аналогичные функции ОАТ2 выполняет в гепатоцитах. Производные пapa-аминогиппуровой кислоты и ци-метидин выводятся с мочой при участии ОАТ3.

Несколько отличается по своей структуре ОАТ4, так как содержит в своей молекуле только 38—44 % аминокислотных остатков, характерных для остальных ОАТ. Участвует этот переносчик в экскреции эстронсульфата, желчных кислот, сульфобромфталеина, диуретиков и др.

По-видимому, для транспортеров подтипа Oatp не существует строго избирательного переноса веществ, характерного лишь для одного представителя. Все они с успехом переносят холевую, дезоксихолевую, гликохолиевую, таурохолевую кислоты, конъюгаты эстрогенов, оуабаин, дигоксин.

органические анионы

Экскреция производных пиримидинов и пуринов осуществляется с участием так называемых нуклеозидтранспортных систем. Сегодня можно с уверенностью сказать, что среди многообразия этих транспортеров в почках локализованы es/ENTl и e//ENT2, транспортирующие производные пурина, в том числе и пуриновые нуклеозиды. Аденозин и пиридиновые нуклеозиды используют в качестве транспортных средств cit(N2), а гуанозин, аденозин и пиридиновые нуклеозиды cit(N4).

Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин), алкалоиды (винкристин, винбластин), иммуносупрессоры (циклоспорин А), сердечные гликозиды (дигоксин), антибиотики (рифампин), ингибиторы протеаз (ритонавир, индинавир) являются субстратами переносчиков группы Р-гликопротеинов (P-gp). В организме человека содержатся гены, кодирующие в почках MDR1, а в организме мышей и крыс mdrla/lb, а хомяков — pgpl и pgp2. Рассматривая перечень субстратов P-gp, поражает тот факт, что эти переносчики связывают как амфифильные, нейтральные, так и положительно заряженные соединения, что противоречит классическому пониманию лиганд-рецепторного взаимодействия. Тем не менее это не так, так как исследования показали, что MDR содержат два связывающих центра. Один из них несет ответственность за взаимодействие с циклоспорином А, верапамилом, актиномицином D, а второй — с винбластином.

Вторая группа P-gp в почках представлена MRP2, MRP3 и MRP6, участвующими в процессах транспорта конъюгированных субстратов. Однако, как представляют некоторые авторы, они в большей степени отвечают за биллиарную секрецию лекарств. Субстратная специфичность этих транспортеров зависит не только от их активного центра, но в этот процесс определенный вклад вносят полярные аминокислотные остатки трансмембранного сегмента 17 (ТМ17), а также заряд других сегментных спиралей и цитоплазматической петли. Мутации MRP1 (Треонин 1246), MRP2 (Треонин 1254) и MRP3 (Треонин 1242) меняют значительно субстратную специфичность транспортеров.

- Читать далее "Пассивная секреция почек. Чрезканальцевый градиент концентрации"

Оглавление темы "Выведение лекарств из организма":
1. Скорость элиминации лекарств. Экскреция лекарств мочой
2. Клубочковая фильтрация лекарств. Экскреция лекарственных веществ через почки
3. Канальцевая реабсорбция лекарств. Транспортные системы мембран канальцев
4. SVCT почечных канальцев. Переносчики коротких пептидов
5. Токсичность антибиотиков для почек. Транспортные системы органических катионов
6. Транспортные системы органических анионов. Нуклеозидтранспортные системы
7. Пассивная секреция почек. Чрезканальцевый градиент концентрации
8. Молекулярные массы веществ для экскреции в желчь. Полярность молекул и экскреция в желчь
9. Метаболические превращения лекарств. Выделение лекарств желчью в кишечник
10. Всасывание метаболитов лекарств в кишечнике. Секреция веществ в желчь

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: