Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы

Что касается возможного взаимодействия UGT и глюкуронидазы, то вопросы, касающиеся этой проблемы рассмотрены нами ранее.
В связи с обсуждаемой проблемой особое значение имеют сложноэфирные глюкурониды, которые в некоторых случаях называют ацилглюкуронидами, их химические свойства и образование в реакции SN 2-го типа, сопровождающейся обращением конфигурации рассмотрены в обзоре. Такой структуры глюкурониды образуют нестероидные противовоспалительные средства. В нормальных условиях они образуются в организмах, а затем выводятся с мочой.

Однако в некоторых патологических ситуациях, сопровождающихся задержкой выведения глюкуронидов, они накапливаются в плазме крови. Такое накопление ацилглюкуронидов в плазме крови объясняется миграцией ацильной группы в молекуле гликона (глюкуроновой кислоты). Изучение свойств таких изомеров показало их способность связываться с альбумином как в опытах in vitro, так и in vivo. На схеме представлены механизмы этого процесса:

глюкуронидаза

Миграция ацильной группы

Наиболее важным процессом, запускающим последующие реакции является миграция ацильной группы, заключающаяся в перемещении агликона из 1-го положения во 2, 3 или 4-е, содержащие гидроксильную группу. Такая перегруппировка сохраняет Р-конфигурацию глюкуронидов. Однако делает их недоступными для действия Р-глюкуронидазы. Образование атипичных глюкуронидов имеет широкие межвидовые колебания.

Скорость миграции ацилов зависит от структуры агликона, так же как и их стабильность. При физиологических или незначительно щелочных значениях рН миграция и гидролиз ацилглюкуронидов проходит довольно интенсивно. В то же время анализ полученных данных in vivo некоторые авторы рекомендуют интерпритировать весьма осторожно, так как в этом случае может наблюдаться гидролиз ацилглюкуронидов, который может быть вызван другими ферментами (эстеразами).

Предположено несколько механизмов необратимого связывания ацилглюкуронидов белками плазмы. Во-первых, это возможность раскрытия кольца глюкуроновой кислоты с последующей перегруппировкой Амадури. Раскрытие кольца сопровождается образованием альдегидной группы глюкуроновой кислоты, способной взаимодействовать с нуклеофильными остатками аминокислот (особенно лизина) с формированием имина. Несмотря на обратимость процесса образования соответствующих иминов они могут в дальнейшем восстанавливаться до более стабильного продукта реакции (1-амино-2-кетопроизводного).

- Читать далее "Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов"

Оглавление темы "Ферменты метаболизирующие лекарства":
1. Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой
2. Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT
3. Гены UGT. Значение UGT для организма
4. Функции UGT. Распространенность UGT в организме
5. Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов
6. Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств
7. Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы
8. Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
9. Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза
10. Изоферменты SULT. Метаболизм лекарственных препаратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: