Высказано предположение, что ферменты, гидроксилирующие ксенобиотики и синтезирующие их глюкурониды, образуют мультиферментный комплекс в эндоплазматическом ретикулуме, имеющий векторное расположение. Эти ферменты прочно связаны с мембраной, являясь своего рода иммобилизованными, и, возможно, имеют жесткую организацию, а также типичное микроокружение. Иммобилизация последовательно действующих ферментов и их взаимосвязь вызывают увеличение локальной концентрации промежуточных продуктов реакции в зоне микроокружения ферментов.

Следовательно, последующий фермент, в данном случае UGT, интенсифицирует синтез глюкуронидов и увеличивает скорость всей реакции, т. е. окисление — синтез. Сделана попытка объемно представить взаимодействие микросомных цитохромов, флавопротеида и пиридиннуклеотидов между собой и UGT.

Создание схемы кластерной организации CYP450 и UGT основано на следующих дополнительных гипотезах. Цитохром b5 является источником второго электрона в моно-оксигеназном катализе. Пространственное расположение компонентов комплекса жесткое и CYP450 не обеспечивает соседние вещества электронами. В то же время CYP450 лабилен внутри одного комплекса и находится в тесном контакте с UGT в эндоплазматической сети. В свою очередь UGT расположена позади липидного барьера, вероятно, на внутренней поверхности мембраны везикулы.

Процессы гидроксилирования и синтеза глюкуронидов индуцируются барбитуратами и полициклическими углеводородами. Вначале индуцируется гидроксилирующий комплекс, а затем UGT. Поэтому их индукция, хотя и не подчинена одному и тому же механизму генетического контроля, все же считается взаимосвязанной. Возможно, в процессе гидроксилирования образуются метаболиты, усиливающие активность UGT. Введение в желудок крыс четыреххлористого углерода, SKF-525A и гематина почти полностью блокирует микросомальное окисление ксенобиотиков, а также подавляет вызванное 3,4-бензпиреном увеличение активности CYP450 и UGT.

Существует ряд возражении против того, что гидроксилирующий комплекс и UGT образуют в эндоплазматическом ретикулуме мультиферментный комплекс. Прежде всего данные межспецифического и тканевого распределения, так же как и ингибиторный анализ обоих процессов in vivo, подтверждают, что синтез этих ферментов контролируется с помощью различных механизмов. В гепатоцитах крыс линии Ган и в печени куриного эмбриона активность гидроксилирующего комплекса и UGT может быть увеличена независимо друг от друга.

Кроме того, указанные ферменты находятся в неодинаковых соотношениях в различных органах и тканях экспериментальных животных, а также развиваются в характерные для организма сроки. Некоторые данные свидетельствуют о том, что гидроксилирующий комплекс расположен ближе к поверхности мембраны, чем UGT, и при хроматографическом разделении мембран микросом, обработанных поверхностно-активными веществами и фосфолипазами, их соотношение отличается от интактных структур. Не исключена возможность, что активация UGT особенно значительна в том случае, когда в силу некоторых причин происходит разрушение гидроксилирующего комплекса, т. е. как в случае системы монооксигеназа—эпоксидгидролаза.

- Читать далее "Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы"