Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов

В 1973 г. у человека были выявлены аутоантитела против эндоплазматической сети клеток печени и проксимальных почечных канальцев (печень-почки микросомальные — LKM аутоантитела). В настоящее время их рассматривают как антитела против микросомальных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. С помощью LKM-аутоантител (анти CYP2D6), как серологических маркеров, идентифицировали клинически различимую вторую форму аутоиммунного гепатита (аутоиммунный гепатит тип 2). Другой тип LKM-аутоантител был открыт в 1983 г. у больного с хроническим гепатитом D. Их обозначили как LKM-3 и установили, что эти антитела направлены против семейства UGT1. Как серологические маркеры они были обнаружены у 10 % больных гепатитом D.

Кроме того, LKM-3 выявлялись у 10 % больных аутоиммунным гепатитом типа 2. У человека антигенами для LKM-3 были определены UGT1A1, UGT1A6, UGT1A4, а у кролика — UGT1A6.

В-клеточный иммунный ответ при гепатите С и гепатите D является специфичным и неперекрестным. LRK-3-анти-UGT1А аутоантитела не определены при аутоиммунном гепатите тип 1, а также при вирусном гепатите С. В то же время, LKM-1-анти-CYP2D6 аутоантитела не определяются при гепатите D, но есть при гепатите С.

аутоантитела организма

На основании этого высказывается мнение, что белки CYP и UGT могут становиться мишенями иммунной системы при взаимодействии вируса и специфической эндогенной иммунологической дисрегуляции. Эти аутоантигенные мишени могут служить моделью для изучения механизма потери аутотолерантности, составляющей основу аутоагрессии.

Рассматривая мутации генов UGT необходимо обратить внимание на уникальный случай в фармакогенетике — стереоизбирательный полиморфизм фермента. Известно, что все 3-оксипроизводные 1,4-бенздиазепинов имеют в структуре хиральный центр. При введении пациентам рацемической формы оксазепама предпочтительнее выводится с мочой S-глюкуронид и поэтому соотношение S/R — глюкуронидов может служить маркером нормального состояния UGT2B7. Выяснено, что около 10 % всей популяции людей в значительно меньшей степени образуют S-глюкуронид оксазепама, что по-видимому связано с полиморфизмом изофермента.

Ксенобиотики глюкуронидов

Поскольку многие ксенобиотики образуют глюкурониды лишь после окисления, а ферменты, катализирующие эти процессы, локализованы в эндоплазматическом ретикулуме, предполагают, что они функционально и топологически тесно связаны между собой. Об этом свидетельствуют данные, полученные Франклином, который инкубировал n-нитроанизол в присутствии кофакторов, обеспечивающих его О-деметилирование и последующую конъюгацию с глюкуроновой кислотой в микросомах. В такой системе n-нитрофенилглюкуронид является слабым ингибитором гидроксилирующего комплекса (CYP).

Гидроксилирование ксенобиотиков и синтез глюкуронидов на их основе — взаимосвязанные процессы и в опытах in vivo. Однако в плазме крови и моче экспериментальных животных всегда обнаруживается незначительное количество окисленных продуктов по сравнению с их глюкуронидами. При перфузии печени средой, содержащей n-нитроанизол, n-нитрофенол в перфузате не обнаруживается. Оказалось, что он полностью превращается в глюкуронид или сульфат. При повышении концентрации субстрата наблюдается тенденция к усилению синтеза глюкуронидов.

- Читать далее "Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств"

Оглавление темы "Ферменты метаболизирующие лекарства":
1. Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой
2. Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT
3. Гены UGT. Значение UGT для организма
4. Функции UGT. Распространенность UGT в организме
5. Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов
6. Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств
7. Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы
8. Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
9. Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза
10. Изоферменты SULT. Метаболизм лекарственных препаратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: