Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT

Синтез аминоглюкуронидов зависит от физико-химических свойств, субстратов. Внутрибрюшинное введение крысам 5-замещенных 2-аминобензофенонов показало, что в водной фазе мочи, которая была обработана Р-глюкуронидазой, все исследуемые субстраты (XXXV) в организме экспериментальных животных конъюгируют с глюкуроновой кислотой, образуя соответствующие N-глюкурониды (XXXVI).

Отмечено наиболее высокое содержание в моче метилзаме-щенного и самое низкое — хлорсодержащего 2-аминобензофе-иона. На основании сказанного все исследуемые вещества можно расположить в следующий ряд: СН3> Н > NH2> C1. Аминоглюкурониды же располагаются в ином порядке: СН3> NH2> H> C1. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что выведение из организма белых крыс исследуемых веществ в свободном состоянии и синтез глюкуронидов зависят от любой незначительной модификации структуры молекулы.

Сопоставление физико-химических свойств субстратов с количеством образовавшихся аминоглюкуронидов указывает на то, что определенная зависимость наблюдается только в случае констант Гаммета заместителей. Такая корреляция отмечается при исследовании в течение 24 и 48 ч.
Аминоглюкурониды могут быть синтезированы в организме экспериментальных животных и человека из третичных, четвертичных аминов и аммониевых соединений.

S-глюкурониды. Глюкуроновая кислота конъюгирует с тиоловыми соединениями с образованием S-глюкуронидов. Примером таких веществ могут служить глюкурониды 2-меркаптобензтиазола, тиофенола и антабуса.

С-глюкурониды. Из организма людей, принимавших сульфингидразон (антуран) или фенилбутазол (бумазолин) выделены и идентифицированы физико-химическими методами соответствующие С-глюкурониды (XXXVII, XXXVIII).
У таких метаболитов углеводородный атом лиганда глюкуроновой кислоты непосредственно связан с углеродным атомом пиразолидинового кольца.

аминоглюкурониды

Генетика UGT

Номенклатура УДФ-глюкуронозилтрансфераз базируется на девергентной эволюции генной последовательности фермента. Как и в случае CYP450 аббревиатурой для ферментов человека и экспериментальных животных, кроме мышей является UGT. Для мышей используется обозначение Ugt. Все суперсемейства UGT делят на два семейства UGT1 и UGT2.

Предполагается наличие более 50-ти изоформ UGT. На сегодняшний день идентифицированы и клонированы 16 изоформ UGT человека, UGT1 включает 8 генов, UGT2 содержит 7 генов. Продукты генов UGT1 на 38—48 % отличаются от аналогичного показателя UGT2. Изоферменты, семейства UGT1 сходны по аминокислотному составу на 62—80 %, а семейства UGT2 — на 57—93 %. Индивидуальные формы трансфераз являются продуктами UGT1A1 гена, которые состоят из общего для них карбоксильного концевого домена, и отличающихся аминоконцевыми участками. Несмотря на наличие общего концевого карбоксильного участка, состоящего из 245 аминокислот, продукты UGT1A гена регулируются и транскрибируются индивидуально.

В целом, UGT человека содержит 529—534 аминокислоты и их последовательность включает в себя консервативный участок на С-конце цепи, который фиксирует фермент в мембране эндоплазматической сети. Все UGT, кроме UGT1A10, содержат N-концевой сигнальный белковый домен, который ориентирует белок в эндоплазматическую сеть.

Локус UGT1A содержит более 150 т. п. н., находится во второй хромосоме (2q37) и кодирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A5, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10. Этот локус характеризуется уникальной генетической организацией, которая сочетает в себе блоки индивидуального первого экзона на 5'-конце и общие экзоны (2—5) на 3'-конце локуса.

- Читать далее "Гены UGT. Значение UGT для организма"

Оглавление темы "Ферменты метаболизирующие лекарства":
1. Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой
2. Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT
3. Гены UGT. Значение UGT для организма
4. Функции UGT. Распространенность UGT в организме
5. Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов
6. Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств
7. Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы
8. Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
9. Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза
10. Изоферменты SULT. Метаболизм лекарственных препаратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: