Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой

К конъюгационным относятся процессы биосинтеза, в результате которых из ксенобиотиков или их метаболитов и эндогенных агентов (глюкуроновой кислоты, ацетила, сульфата, глицина и др.) образуются сложные вещества. Как и большинство биосинтетических реакций, это — энергозависимые процессы, подразделяющиеся на две группы. В основу классификации положена природа активных промежуточных продуктов реакций. Первую группу составляют процессы, в результате которых образуются активированные конъюгирующие агенты.
К первому типу относятся реакции метилирования, ацетилирования, образование глюкуронидов, гликозидов и сульфатов, ко второму — аминокислотная конъюгация.

Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой — наиболее важный механизм детоксикации ксенобиотиков, который происходит в организме большинства позвоночных животных. Катализирует процесс уридиндифосфатглюкуронозил-трансфераза (UGT).

Глюкурониды ксенобиотиков в организме животных получаются в несколько стадий. Сначала синтезируется активированный интермедиат уридиндифосфатглюкуроновая кислота (УДФГК), затем глюкуроновая кислота переносится от УДФГК на субстрат.

Фермент, катализирующий реакцию (8.34), — УДФ-глюкозодегидрогеназа — локализован в растворимой фракции печени животных.
В глюкуронатксилулозном цикле клетки может образовываться в значительных количествах свободная глюкуроновая кислота, прежде всего за счет гидролиза УДФГК, который катализируется УДФ-глюкуронатпирофосфатазой, а также окислением мезо-инозита с помощью монооксигеназы. В свою очередь УДФГК в результате последовательного взаимодействия с УДФ-N-ацетилглюкозамином образует в клетках животных гиалуроновую кислоту. Свободная D-глюкуроновая кислота является предшественником L-аскорбиновой кислоты. Конъюгаты ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой обладают Р-пиранозной структурой и классифицируются как О-, N-, S- и С-глюкурониды.

конъюгация лекарств

О-глюкурониды образуются из спиртов, фенолов и карбоновых кислот. Наиболее часто встречается эфирный тип О-глюкуронидов (XXIX), синтезирующихся присоединением остатка глюкуроновой кислоты к первичным, вторичным и третичным спиртам, а также к фенолам.

Они устойчивы к щелочам и медленно гидролизуются кислотами. Из карбоновых кислот получаются сложноэфирные глюкурониды (XXX), а из псевдокислот — фенольные (XXXI). Оба эти типа соединений неустойчивы в щелочах и восстанавливают щелочные медные реактивы. Гидроксиламиновый тип О-глюкуронидов образуется из N-окси-2-ацетиламинофлюорена, и его часто называют N-оксиглюкуронидом (XXXII).

N-глюкурониды. У многих органических соединений атом азота может присоединять остаток глюкуроновой кислоты. Такой атом азота может находиться в амино- и сульфамидной группах или в гетероциклическом азотистом соединении. Ароматические и алифатические аминоглюкурониды лабильны в кислых растворах и восстанавливают реактив Бенедикта. Наиболее устойчивы амид-N-глюкурониды (сульфатиазол-N-глюкуронид и N-глюкуронид мепробамата).

Нами показано, что некоторые из N-глюкуронидов: образующихся в организме крыс, выделяются не только с мочой, но и экскретируются с желчью в виде XXXIII, XXXIV.

- Читать далее "Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT"

Оглавление темы "Ферменты метаболизирующие лекарства":
1. Конъюгация лекарств. Конъюгация ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой
2. Синтез аминоглюкуронидов. Генетика UGT
3. Гены UGT. Значение UGT для организма
4. Функции UGT. Распространенность UGT в организме
5. Аутоантитела организма. Ксенобиотики глюкуронидов
6. Виды CYP450 и UGT. Значение глюкуронидов в обмене лекарств
7. Взаимодействие UGT и глюкуронидазы. Связывание ацилглюкуронидов белками плазмы
8. Конъюгаты лекарственных средств. Механизм образования P-D-глюкозидов
9. Конъюгаты сложных эфиров. Сульфотрансфераза
10. Изоферменты SULT. Метаболизм лекарственных препаратов

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: