В заключение отметим одну необычную реакцию, катализируемую альдегидоксидазой. Установлено, что этот фермент может осуществлять процесс дегидрирования ксенобиотиков, т. е. обладать свойствами дегидрогеназы. В качестве субстрата использован в этом случае хлорид-3-метилхиназолин-2-он.

Для ксантиноксидазы аналогичной реакции не обнаружено. Специфичного субстрата альдегидоксидазы к настоящему времени не существует. Поэтому с целью идентификации и особенно определения активности в присутствии ксантиноксидазы используют ингибиторы. Так, менадион ингибирует окисление аллопу-ринола, а гидралазин карбазерана. Метадон также используется в качестве ингибитора (Kj = 10~7м) альдегидоксидазной реакции. Интересным является тот факт, что SKF-525 А, ингибитор широкого спектра действия семейства CYP450, замедляет скорость реакции окисления карбоксамида акридина с участием альдегидоксидазы.

В заключение отметим, что молибдензависимые ферменты принимают участие в реакциях восстановления ряда ксенобиотиков. Среди наиболее распространенных реакций восстановления, катализируемых этими ферментами следует назвать трансформацию гидроксамовых кислот до амидов, эпоксидов до олефинов, сульфоксидов (сулиндак) до активных сульфидов.

Помимо активации субстрата и переноса электронов и протонов возможно участие молибдена в поддержании нативной структуры фермента. В свою очередь, белковая часть фермента может участвовать в поддержании каталитической активности свободнорадикальной формы молибдена.

Дегидрогеназы клеток

В некоторых других случаях органические вещества окисляются по существу отнятием водорода, т. е. дегидрированием. Например, окисление гидрохинона можно представить следующим образом.

Отличает дегидрогеназы от монооксигеназ то, что первые никогда в качестве акцептора электронов не используют кислород и локализуются в большинстве случаев в растворимой фракции клеток, т. е. не являются мембраносвязанными. Исключением может быть ксантиноксидаза, которая в определенных условиях переходит в ксантиндегидрогеназу. Для альдегидоксидазы такая манипуляция не возможна.

Среди других представителей этой группы ферментов наиболее изученными и интересными с точки зрения окисления лекарственных средств являются алкогольдегидрогеназа (ADH) и альдегиддегидрогеназа (ALDH).

Интерес к ADH обусловлен также и тем, что она играет определенную роль в промежуточном обмене в организме этилового спирта, который образуется в клетке естественным путем либо может быть внесен туда извне. Отсюда, ADH — объект пристального внимания исследователей в связи с социальным заказом, обусловленным алкоголизмом. Несмотря на то, что согласно современным представлениям алкогольная мотивация по своим генетическим и нейробиологическим механизмам является независимым феноменом от других проявлений, например, фармакокинетики и метаболизма этанола все же активность ADH вносит свой вклад и в эти процессы. Фермент широко представлен в животных тканях: печени, почках, мышце сердца, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Две различные субъединицы ADH дают начало электрофоретически различным изоформам. В тканях крыс выделено три изофермента. В печени содержатся ADH-2 и ADH-3, имеющие относительно групповую субстратную специфичность Так ADH-2 имеет высокую активность к спиртам и альдегидам с короткими, средними и длинными алифатическими цепочками. В то же время ADH-3 с довольно высокими скоростями дегидрирует спирты со средними и длинными алифатическими цепочками и является не активным по отношению к этанолу. Данная изоформа весьма эффективна в реакциях восстановления 3-кетостероидов и ретиналя до соответствующих ЗР-оксистероидов и ретинола.

- Читать далее "Ферментный дисбалланс в клетках. Дегидрирование спиртов в организме"