Соокисление ксенобиотиков. Метаболиты окисления ксенобиотиков

При расщеплении такого ацилированного комплекса проназой рН 8,3 в течение 16 час, при температуре 35 °С образуется N-ацетилсерин (III). Если же протеолиз вести при более низких значениях рН, с коротким периодом воздействия температуры то освобождается О-ацетилсерин (II). Об этом свидетельствует появление в этих условиях и N-фенилананин-О-ацетилсерина (IV).

Определение аминокислотной последовательности одиннадцати аминокислот N-концевой части полипептида фермента свидетельствует о наличии в их составе неполярных производных (4-х остатков пролина). Следовательно, активный центр фермента не содержит ковалентных связей между гидроксильной группой серина и соответствующими группами гема.

Механизмы соокисления ксенобиотиков в простагландин-синтетазном катализе рассматриваются на примерах субстратов с различной структурой. Однако наиболее значительные успехи достигнуты в опытах, где были использованы полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и ароматические амины. Источником простагландинсинтетазы служили семенные пузырьки барана, легкие, кишечник, тромбоциты и другие органы и ткани экспериментальных животных.

Известно, что бенз(а)пирен в гепатоцитах образует следующие группы метаболитов: 1) фенольные производные (3-окси; 6-окси; 9-окси); 2) эпоксиды (7,8-эпокиси; 9,10-эпокиси; 4,5-эпокиси); 3) хиноны (1,6-; 3,6- и 6,12-); 4) дигидродиолы; 5) эпоксиды дигидродиолов; 6) тетролы. Метаболиты 1—3 и 5 образуются в монооксигеназном, а 4 и 6 — в эпоксидгидролазном катализе.

Физико-химическими методами анализа установлено, что в семенных пузырьках барана бенз(а)пирен превращается в 1,6-, 3,6- и 6,12-хиноны. Исходя из общих принципов механизмов окислительных реакций ксенобиотиков можно заключить, что между бенз(а)пиреном и хинонами существуют промежуточные соединения эпоксидной природы.

ксенобиотики

Если в качестве субстрата простагландинсинтетазы используют (±)-транс-7,8-диокси-7,8-дигидробенз(а)пирен, то он в основном превращается в метаболит — антитранс-бенз(а)пирен-7,10(8,9-тетрол) и в меньшей степени — в другие три диола.

Выход метаболитов увеличивается при внесении в инкубационную среду арахидоновой кислоты, ПГС2 и Д-оксиперокси5,8,11,13-эйкозатетраеновой кислоты. Метирапон и СО не ингибируют как в случае цитохрома Р450 эти процессы, а НАДФН не ускоряет их. В тоже время индометацин (ингибитор простагландинсинтетазы) замедляет реакцию на 50 %. Аналогичное соокисление бенз(а)пирена осуществляется также в легких морских свинок и толстой кишке.

Не вдаваясь в подробности методических приемов, использованных рядом авторов для выяснения источника активной формы кислорода, внедряемого в субстраты, отметим, что ими могут быть только эндоперекиси простагландинов. Действительно, инкубирование бенз(а)пирена с микросомами семенных пузырьков барана в присутствии 15-пероксиэйкоза-5,8,11,13-тетраеновой кислоты показало, что радиоактивный материал включается в его метаболиты.

Установлено, что диолэпоксиды связываются с макромолекулами клетки и обладают высоким мутагенным действием. Однако будучи неустойчивым продуктом они легко трансформируется в другие метаболиты в реакции метанолиза при выделении из биологического материала (химический путь) или реакции гидролиза в клетке (биохимический путь).

Следует отметить, что в ряде органов и тканей экспериментальных животных соответствующие метаболиты бенз(а)пирена образуются в реакциях монооксигеназного типа. Однако они отличаются от соединения образующегося в простагландинсинтетазном катализе стереохимическими свойствами. Известно, что конформационная изомерия имеет большое значение для циклических соединений и конденсированных полициклических систем. Заместители в этих молекулах могут находиться в двух основных состояниях: экваториальном (в плоскости кольца) и аксиальном (перпендикулярно плоскости).

Для сравнительного изучения закономерностей стереоизбирательного эпоксидирования ПАУ простагландинсинтетазой и монооксигеназой был использован 7,8-дигидробенз(а)пирен (V), который окисляется до (+)- и (—)-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробенз(а)пирена (VI).

- Вернуться в оглавление раздела "фармация"

Оглавление темы "Метаболизм лекарств":
1. Взаимодействия лекарств в клетке. Реакционная способность лекарств
2. Окисление лекарств. Железопорфириновые ферменты
3. Механизм действия пероксидаз. Катализ лекарственных препаратов
4. Каталазы клеток. Функции каталаз клеток
5. Ферменты гемоглобина и миоглобина. Свойства гемоглобина в эритроцитах
6. Автоокисление гемоглобина и миоглобина. Пероксидазные реакции гемоглобина
7. Гемоглобин и перекись водорода. Ферменты крови
8. Гемоглобин как терминальная оксидаза. Соокисление лекарственных препаратов
9. Органические гидроперекиси. Простагландины в метаболизме лекарств
10. Соокисление ксенобиотиков. Метаболиты окисления ксенобиотиков

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: