Органические гидроперекиси. Простагландины в метаболизме лекарств

Органические гидроперекиси могут образовываться в результате взаимодействия веществ с озоном и О2, а также в реакциях одноэлектронного переноса и ферментативных реакциях. Среди основных групп гидроперекисей обнаруженных в живых организмах следует назвать три: 1) производные полиненасыщенных жирных кислот (линолевая, метиллинолевая, глицериллинолевая, холистеринлинолевая, линоленовая9-ООН2-13-ООН, арахидоновая-5-ООН, ПГG2, 15-ООН-ПГЕ1); 2) производные стероидов (холестерин-7Р-ООН и -25Р-ООН, прегненолон-17а-ООН, прогестерон -17а-ООН; 3) производные нуклеиновых кислот (переокисленная ДНК, тимин — ООН).

Следует добавить, что при моделировании тех или иных ферментных систем, катализирующих восстановление молекулярного кислорода очень часто используют гидроперекиси этила, трет-бутила или кумила.

Гидроперекиси полиненасыщенных жирных кислот образуются в организме, в основном, по двум различным механизмам (автоокисление и реакцией с О2). Отсюда различное соотношение продуктов перекисного окисления этих кислот.

Несмотря на свою высокую реакционную способность, гидроперекиси довольно устойчивы в среде, не содержащей ионы металлов переменной валентности. Например, 9-гидроксипе-роксид и 13-гидроксипероксид линоленовой кислоты стабильны при 22 °С в течение суток.

метаболизм лекарств

Однако, в большинстве случаев гидроперекиси в живых организмах подвергаются восстановлению и распаду. В результате двухэлектронного переноса из гидроперекисей образуются соответствующие оксипроизводные. В этом случае в качестве источников водорода выступает глутатион. В общем, таким способом осуществляется регуляция уровней гидроперекисей в клетке. Наибольшая информация о соокислении ксенобиотиков сосредоточена в работах, посвященных простаглан-динсинтетазному катализу. Известны две группы первичных простагландинов — серий Е и F, отличающихся друг от друга тем, что первые содержат кетогруппу, а вторые — гидроксиль-ную группу при С—9 циклопентанового кольца. Каждая из серий включает по три простагландина: Eb E2, E3, Fla, F2a и F3a. Остальные относятся ко вторичным, так как являются продуктами ферментативного или химического превращения первичных. Так, простагландины серии А образуются в результате дегидратации циклопентанового кольца простагландинов Е (ПГЕ), а серии В — из простагландинов А (ПГА) путем изомеризации двойной связи кольца.

Конечные продукты биосинтеза простагландинов неодинаковы в различных органах и тканях. Следует отметить, что арахидоновая кислота превращается только в ПГЕ2 и ПГF2, эйкозатриеновая кислота — в ПГE1 и ПГF1, а эйкозапентаеновая - в ПГЕ3 и ПГF3a.

Биосинтез ПГЕ2 и ПГF2a катализируется простагландинсинтетазой. Это мультиферментный комплекс, состоящий из циклооксигеназы, пероксидазы, редуктазы и изомеразы. В зависимости от органа и ткани простагландинсинтетаза может катализировать образование простациклина из которого не ферментативным путем синтезируется 6-оксо-ПГF, проста-гландин D2, а также тромбоксан А2, мгновенно превращающийся в тромбоксан В2.

При изучении молекулярной организации некоторых ферментов простагландинсинтетазы было показано, что для проявления активности, например пероксидазы и циклооксигеназы необходим гем. При этом циклооксигеназная активность (20:4 + 202 —? ПГG2) всегда ниже пероксидазной (ПГG2 + + АН2 —? РПН2 + А + Н20). Рассматривая обе реакции, некоторые авторы считают, что in vivo ПГG2 не является свободным метаболитом, а остается связанным с ферментом в процессе всего каталитического цикла.

Активный фермент относится к мембранносвязанным, является гемогликопротеином с единственной полипептидной цепью и молекулярной массой 72 кД. При инкубации фермента с ацетилсалициловой кислотой (аспирин) наблюдается потеря только циклооксигеназной активности. В этом случае ацетильный участок аспирина присоединяется к активному центру фермента, инактивируя его.

- Читать далее "Соокисление ксенобиотиков. Метаболиты окисления ксенобиотиков"

Оглавление темы "Метаболизм лекарств":
1. Взаимодействия лекарств в клетке. Реакционная способность лекарств
2. Окисление лекарств. Железопорфириновые ферменты
3. Механизм действия пероксидаз. Катализ лекарственных препаратов
4. Каталазы клеток. Функции каталаз клеток
5. Ферменты гемоглобина и миоглобина. Свойства гемоглобина в эритроцитах
6. Автоокисление гемоглобина и миоглобина. Пероксидазные реакции гемоглобина
7. Гемоглобин и перекись водорода. Ферменты крови
8. Гемоглобин как терминальная оксидаза. Соокисление лекарственных препаратов
9. Органические гидроперекиси. Простагландины в метаболизме лекарств
10. Соокисление ксенобиотиков. Метаболиты окисления ксенобиотиков

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: