Гемоглобин как терминальная оксидаза. Соокисление лекарственных препаратов

Для понимания некоторых сторон механизм действия Нв, как терминальной оксидазы в монооксигеназном катализе, были проведены исследования с использованием реконструированной системы CYP450. Принцип реконструирования ферментных систем достаточно хорошо разработан и широко применяется в биохимии.

Частично реконструированная монооксигеназная система печени крыс состоит из следующих компонентов: CYP450 (1 мкм), НАДФН (1 мм), НАДФН-цитохром с редуктазы (0,05 е), фосфатодилхолин (50 мкг/мл). Для Met Нв (1 мкм) были использованы те же компоненты, исключая фосфатидилхолин. Для проявления гидроксилазной активности CYP450 необходимы липиды. Для Met Нв нет такой необходимости, так как этот гемопротеин находится в растворимой форме в цитозоле клетки. В качестве субстрата в обоих случаях был использован анилин.

Оказалось, что гидроксилирование анилина в реконструированных системах проходит с одинаковой скоростью: микросомы печени крыс — 0,22; Met Нв человека — 0,20; Met Нв кашалота — 0,08 мол n-аминофенола/мин на 1 мол. гемопротеина. Удивительным оказался тот факт, что перечисленные выше показатели были в 10—100 раз выше, чем у нереконструированных эритроцитов. Очевидно предложенная система не в полной мере отражает сущность каталитического действия Нв в клетке.

Тем не менее участие Нв в монооксигеназном катализе возможно, так как и для CYP450 необходимо наличие 02, НАДФН и НАДФН-цитохром с редуктазы. Реакции окисления ксенобиотиков ингибируются окисью углерода. Отмечена также линейная зависимость между скоростями реакции гидроксилирования и концентрацией Нв.

терминальная оксидаза

В заключение следует отметить, что представленные данные свидетельствуют о необычных свойствах Мв и Нв, заключающихся в генерации активных форм кислорода и способствующих окислению ряда органических веществ. Очевидно, не следует искать физиологическое объяснение этому процессу, однако учитывать его необходимо.

Соокисление лекарственных препаратов

Термин «соокисление» в биохимии ксенобиотиков появился относительно недавно. Этому способствовали исследования биотрансформации ксенобиотиков в семенных пузырьках барана. Известно, что в них содержится значительное количество простагландинов, образование которых катализируется простагландинсинтетазой. Однако, на некоторых этапах биосинтеза простагландинов участвуют и монооксигеназы, содержащие цитохром Р450. Поэтому до определенного времени считалось, что окисление ксенобиотиков в семенных пузырьках катализируется монооксигеназами.

Вместе с тем, в последнее время накопилось достаточное число экспериментальных данных, опровергающих такое представление. Их можно свести к следующим пунктам: 1) в микросомах семенных пузырьков барана цитохром Р450 отсутствует; 2) набор метаболитов ксенобиотиков в семенных пузырьках отличается от продуктов реакций, протекающих в микросомах печени животных; 3) НАДФН не оказывает влияния на скорость реакции окисления ксенобиотиков; 4) метгемоглобин ускоряет реакции окисления субстратов.

Более того, окисление ксенобиотиков в микросомах семенных пузырьков барана может осуществлять только в том случае, если в инкубационную среду вносят арахидоновую кислоту или простагландины. Следовательно, вначале происходит окисление арахидоновои кислоты до метаоолита, который может быть использован гемопротеинами в качестве источника активной формы кислорода. Как оказалось впоследствие такими метаболитами могут быть органические гидроперекиси (в каскаде арахидоновои кислоты это простагландин G2).

- Читать далее "Органические гидроперекиси. Простагландины в метаболизме лекарств"

Оглавление темы "Метаболизм лекарств":
1. Взаимодействия лекарств в клетке. Реакционная способность лекарств
2. Окисление лекарств. Железопорфириновые ферменты
3. Механизм действия пероксидаз. Катализ лекарственных препаратов
4. Каталазы клеток. Функции каталаз клеток
5. Ферменты гемоглобина и миоглобина. Свойства гемоглобина в эритроцитах
6. Автоокисление гемоглобина и миоглобина. Пероксидазные реакции гемоглобина
7. Гемоглобин и перекись водорода. Ферменты крови
8. Гемоглобин как терминальная оксидаза. Соокисление лекарственных препаратов
9. Органические гидроперекиси. Простагландины в метаболизме лекарств
10. Соокисление ксенобиотиков. Метаболиты окисления ксенобиотиков

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: