Если для нитразепама отмечено каскадное ферментативное превращение, т. е. исходное вещество образует аминопроизводное, которое затем ацетилируется, то для феназепама характерно одновременное окисление по двум положениям молекулы. Исследование каталитических свойств монооксигеназ, катализирующих метаболизм феназепама, показало, что гепатоциты крыс с большой скоростью окисляют ароматическое ядро, в то время как мышей — гетероциклическое. Эти различия связаны с определенными изоформами цитохрома Р450. При анализе данных по распределению феназепама в гепатоци-тах экспериментальных животных отмечено, что наибольшее содержание исходного препарата и его метаболитов наблюдается в микросомальной фракции, где и локализованы цитохром Р450-зависимые ферменты.

Настоящие исследования позволяют нам сделать вывод о том, что избирательное внутриклеточное распределение лекарств зависит и от метаболической активности определенных органелл, в которых ферменты, имеющие сродство к субстрату, играют роль связывающего белка.

С понятием камеры (компартмента или отсека) тесно связано понятие объема. Отделы организма могут рассматриваться как реальные объемы возможного распределения, несмотря на их условное членение. Многие препараты находятся не только внутри объема, но могут связываться с поверхностью клеток и межклеточными макромолекулами этого отдела организма.

Объем распределения (Vd) относится к одной из фундаментальных характеристик, использующихся в фармакокинетических исследованиях и представляет собой экспериментальный метод.

Объем распределения лекарственного вещества — это кажущийся объем, в котором оно распределяется при условии, что концентрация его в организме была бы. равна концентрации его в плазме, т. е. весь организм представляет собой как бы. единую камеру.

Такому заключению можно найти объяснение. Распределение из плазмы в другие тканевые среды организма, как указывалось выше, имеет свои особенности для каждого препарата, попадающего в кровеносное русло. Точную концентрацию можно определить различными аналитическими методами в различных органах и тканях экспериментальных животных. У человека концентрацию препарата определяют в основном в плазме.

Для оценки объема распределения лекарства в организме используется принцип, лежащий в основе определения объема распределения препарата в изолированном сосуде, заполненном жидкостью. Масса введенного в сосуд препарата, разделенная на его концентрацию после смешивания, дает представление об объеме его распределения, а также об объеме сосуда.

Подобным образом объем распределения препарата в организме представляет собой отношение: а) определенной дозы вещества после его однократного струйного внутривенного введения (болюс) к его концентрации; или б) количество препарата, находящегося в организме при постоянном его приеме, к стабильной концентрации в плазме, величине постоянной.

Исходя из представленных рассуждений, в основном объем распределения препарата связывает его количество (дозу) в организме с концентрацией (С) в крови или плазме: V=доза/с.

Несомненно, такое выражение несколько условно по отношению к пунктам а и б. Например, при болюсном введении объем распределения зависит от времени, прошедшего после введения. Он увеличивается по сравнению с начальным значением, равным отношению дозы к концентрации, до максимального значения в терминальной фазе кривой «концентрация-время». Количество препарата в организме для определения Vd в стабильном состоянии при регулярном приеме препарата непосредственно оценить довольно трудно (пункт б). Поэтому используется несколько иной математический аппарат, включающий понятие общего клиренса.

Основная размерность Vd — объемные единицы — т. е. литры, миллилитры. В ряде случаев этот параметр, выраженный в объемных единицах, относят к массе или поверхности тела экспериментальных животных или человека (л/м2, мл/м2). Нередко Vd выражают в процентах от объема биологических жидкостей организма.

- Читать далее "Значение объема распределения лекарств. Метаболизм лекарств"