Значение барьерных систем ЦНС. Транспортные системы ЦНС

Пройдя через гематоэнцефалический барьер, лекарственное вещество должно еще проникнуть через мембраны в самом мозгу. Известно, что различные препараты накапливаются в разных частях мозга, однако до сих пор неизвестно, какие именно мембраны и их компоненты ответственны за такого рода избирательность. Так, в гипоталамусе происходит накопление в больших количествах аминов, электролитов и ряда лекарственных веществ, по сравнению с другими отделами головного мозга.

Установлено, что в мозге имеются безбарьерные зоны (нейрогипофиз, ножка гипофиза, эпифиз, серый бугор), куда после внутривенного введения вещества поступают беспрепятственно.

Следовательно, барьерные системы ЦНС представлены специальными структурами, включающими эндотелиальные клетки сосудов головного мозга (ГЭБ), эпителиальные клетки сосудистых сплетений (гематоликворный барьер) и глиальные клетки (астроциты, микроглия). Каждый из перечисленных компонентов содержит специфические ферменты, рецепторные и транспортные белки, а также секреторные системы, обеспечивающие их взаимодействие между собой и с окружающей средой. Наличие транспортной сети способствует регуляции поступления внутрь клеток и выведения из них лекарственных средств, что является критическим во всех звеньях системы ADME, а отсюда и фармакодинамического профиля.

Знание барьерных механизмов дает возможность экспериментатору оптимизировать направленный транспорт лекарств в ЦНС. Так, например, использование ингибиторов P-gp позволяет увеличить доставку в мозг препаратов, являющихся лигандами этого переносчика. Об этом свидетельствуют данные, в которых показано, что одновременное введение колхицина и винкристина значительно увеличивает концентрацию первого в мозге.

Наличие в ЦНС специфических транспортных средств, необходимых для доставки туда нутриентов позволило использовать их для транспорта лекарственных средств. Благодаря близости по химическому строению с аминокислотами таких лекарств как а-метилдофа баклофен, габапентин, последние используют транспортную L-систему доставки нейтральных аминокислот. Особенности строения L-системы были использованы для усиления транспорта аналога мелфалана, в структуру которого был введен радикал нафтоевой кислоты. В результате сродство такой молекулы к L-системе возросло в сто раз, а алкилирующая способность в полтора раза. К сожалению, такая транспортная система очень быстро насыщалась, так как нейтральные аминокислоты имеют к ней высокое сродство.
Система Глют 1 также интенсивно используется для направления транспорта монокарбоновых кислот, аминов и некоторых коротких пептидов.

барьерные системы цнс

Разработано несколько экспериментальных моделей доставки лекарственных средств в мозг посредством механизмов эндоцитоза. Представляют интерес исследования транспорта в мозг эндорфина, имеющего в качестве вектора производные альбумина и трансферина.

В последнее время в качестве транспортной системы интенсивно исследуются липосомы. Способность липосом обеспечивать или усиливать центральные эффекты известна давно, и она касается фармакодинамики фенитоина, лидокаина, кальцитонина, пропанидида, вальпроевой кислоты.

Одной из альтернатив липосомам, используемой в транспорте лекарств, могут быть наночастицы. Так, покрытые полисорбатом-80 наночастицы способны доставлять в мозг короткие пептиды (даларгин), гидрофильные вещества (тубокурарин), а также лоперамид и доксорубицин, которые «выкачиваются» из мозга P-gp.

К патологическим факторам, изменяющим проницаемость ГЭБ, относится воспаление. Это определяется синтезом или выделением медиаторов воспаления, которые вызывают изменения микроциркуляции в мозге. Так, гистамин, взаимодействуя с Н2-рецепторами, увеличивает проницаемость барьера для низкомолекулярных веществ. Механизм увеличения порозности (образование пор) связан с нарушением плотных контактов между эпителиальными клетками. Брадикинин ослабляет плотные соединения за счет возбуждения брадикининовых рецепторов, увеличивая проницаемость для низкомолекулярных веществ.

Снижение барьерных функций ЦНС за счет изменения сруктуры плотных контактов также используется для доставки препаратов в мозг. Известно, что гипертонические растворы маннитола, мочевины или арабинозы при введении в кровяное русло способны увеличивать проницаемость ГЭБ за счет изменения объема и формы эндотелиальных клеток капилляров мозга. Такая осмотическая регуляция проницаемости плотных контактов позволяет обеспечить у пациентов с первичной лимфомой мозга и глиобластомой увеличение поступления в мозг в течении определенного времени ряда цитостатиков (циклофосфамида, прокарбазина, метотрексата).

Принципиально иной возможностью доставки препаратов в мозг является использование пролекарств. Примером эффективности данного подхода может служить способность транспортных систем доставлять в головной мозг лейэнкефалин, модифицированный липофильным заместителем. После прохождения пролекарства через ГЭБ липофильный компонент отщепляется.

- Читать далее "Гемато-офтальмический барьер. Структура барьеров глаза"

Оглавление темы "Распределение лекарств":
1. Барьерные системы ЦНС. Клетки гематоэнцефалического барьера ЦНС
2. Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Межклеточные контакты ГЭБ
3. Цитоскелет гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Селективность ГЭБ
4. Значение барьерных систем ЦНС. Транспортные системы ЦНС
5. Гемато-офтальмический барьер. Структура барьеров глаза
6. Плацентарный барьер. Транспланцентарный транспорт
7. Воздействие лекарств на плод. Поступление лекарств к плоду
8. Субклеточное распределение лекарств. Пример распределения лекарств в клетках
9. Субклеточный метаболизм лекарств. Объем распределения лекарств
10. Значение объема распределения лекарств. Метаболизм лекарств

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: