Электрокардиограмму регистрировали с помощью аппарата «Мингограф-3» в 12 отведениях до, на максимуме нагрузки на велоэргометре и после окончания пробы, а также в 3 отведениях V4, V5, V6, — в конце каждой минуты нагрузки и восстановительного периода до стойкого возвращения показателей гемодинамики у ЭКГ к исходным положениям. Запись проводили со скоростью подачи бумаги 50 мм/с. Артериальное давление измеряли по методу Короткова на правой руке больного перед каждой регистрацией ЭКГ.

Таким образом, в методическом отношении наше исследование принципиально отличалось от ранее проводившихся и опубликованных к 1985 г.:
— изучалась возможность развития толерантности к нитратам не только по гемодинамическому, но по антиангинальному и антиишемическому эффектам препарата;
— для оценки антиангинального и антиишемического эффекта препаратов использовали метод ПВЭМ;
— в исследования включали больных со стабильной стенокардией с воспроизводимыми контрольными нагрузками на велоэргометре, чувствительными к препаратам по данным ПВЭМ. В большинстве других исследований больных включали в исследование независимо от исходной чувствительности к нитратам;

— воспроизводимость эффекта разовых доз препарата была изучена до начала курсового лечения;
— курсовое лечение проводили длительно в двух дозах; максимально по 6 нед каждая в условиях монотерапии;
— наличие толерантности к препаратам подтверждали повторными ПВЭМ в конце периода отмены (3—5 дней) по восстановлению эффекта той же разовой дозы препарата. Это позволяло дифференцировать снижение эффекта препарата от возможного ослабления эффекта вследствие прогрессирова-ния болезни;
— проводилось перекрестное случайное (по порядку) назначение нитрата (изосорбида динитрата) и антагониста кальция (верапамила) для подтверждения наличия толерантности к нитратам.

На рисунке видно, что по данным ПВЭМ во время исследования изосорбида динитрата (ИД) в целом в группе больных отмечался достоверный прирост (AT 120 с и более) продолжительности второй нагрузки на велоэргометре (черная часть столбиков) в контрольный период с разовыми дозами препарата на 194±18 с после 10 мг и на 228±22 с после 20 мг. При последующих ПВЭМ в ходе исследования сохранялось стабильное значение первой велоэргометрий (светлая часть столбика). Через 6 нед лечения в первой дозе (Д1) — 10 мг изосорбида динитрата 3—5 раза в день отмечалось снижение прироста продолжительности нагрузки со 163± ±3 с в начале курса Д1 до 103±18 с в конце курса, т. е. уменьшение эффекта. Во время второй велоэргометрии через 1 ч после приема последней дозы препарата по сравнению с первой велоэргометрией перед приемом этой дозы AT оказалась менее 120 с. Увеличение разовой дозы изосорбида динитрата в 2 раза (до 20 мг 3—5 раз в день) приводило к большему приросту продолжительности нагрузочной пробы при однократном приеме в контрольном периоде.

Анализ данных ПВЭМ после курсового лечения 19 больных изосорбида динитратом в первой дозе 10 мг 3—5 раз в день позволил выделить 3 группы больных. В I группе (8 больных) через 6 нед сохранялся стабильный эффект препарата, хотя в среднем несколько ниже исходного — AT равнялась 160 ±25 с.

Во II группе (6 больных) развилась частичная толерантность к препарату, так как в конце курса лечения у них прирост продолжительности второй нагрузки (AT) был менее 120 с, но все же более 60 с. В III группе (5 больных) развилась полная толерантность к препарату, так как в конце курсового лечения у них AT была менее 60 с, что находится в пределах вариабельности этого показателя при контрольных нагрузках с плацебо.

Всем больным было проведено лечение удвоенной дозой препарата (20 мг) в течение 6 нед с частотой приема 3—5 раз в день. У больных II и III групп, у которых на первой дозе было отмечено развитие частичной (II) или полной толерантности (III) к изосорбида динитрату, отмечалось во время курсового лечения с удвоенной дозой существенное снижение или полное исчезновение антиангинального эффекта в конце второго курса лечения.

Больные II и III групп по исходной (до лечения) переносимости физических нагрузок без препарата не отличались от больных I группы, где сохранялся эффект изосорбида динитрата. Больные всех трех групп принимали одинаковые дозы препаратов как в начале, так и в конце курса лечения.

- Читать далее "Снижение толерантности к нитратам. Развитие толерантности к верапамилу"