Механизм развития (патогенез) холангиокарциномы

Холангиокарцинома, вторая по частоте (после ГЦК) злокачественная опухоль печени, представляет собой новообразование, развивающееся из желчных протоков, расположенных как внутри печени, так и вне ее. Холангиокарцинома является причиной 7,6% смертей от онкологических заболеваний во всем мире и 3% смертей в США. Распространенность заболевания в США различна: наибольшая частота отмечается среди испаноязычных американцев (1,22 случая на 100 тыс. человек), а наименьшая — среди лиц с темным цветом кожи (0,17-0,5 случая на 100 тыс. человек).

Факторами риска развития холангиокарциномы являются первичный склерозирующий холангит, врожденная фиброполикистозная болезнь желчных путей (в частности, болезнь Кароли и кисты общего желчного протока), вирусный гепатит С и предшествующее воздействие торотраста (контрастного вещества, ранее использовавшегося при визуализации желчных протоков). Однако большинство холангиокарцином в странах Запада развивается вне связи с указанными состояниями.

В Юго-Восточной Азии, где распространенность холангиокарциномы выше, основным фактором риска является хроническое инфицирование желчных путей печеночной двуусткой О. sinensis и другими представителями класса трематод.

В зависимости от локализации холангиокарциномы подразделяют на внутрипеченочные и внепеченочные. От 80 до 90% холангиокарцином являются внепеченочными. Тем не менее за последние 20 лет в США, странах Западной Европы и Японии растет частота внутрипеченочных форм опухоли, тогда как заболеваемость внепеченочными формами остается постоянной. К внепеченочным опухолям относят перихилярные опухоли (опухоли Клацкина), которые локализуются в области ворот печени, в зоне слияния правого и левого печеночных протоков (50-60%), а также опухоли дистальных желчных протоков (20-30%). Последние локализуются в непосредственной близости от ампулы фатерова сосочка.

Опухоли этой области также включают аденокарциному слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и рак поджелудочной железы и рассматриваются совместно как периампулярные карциномы.

Прогноз внепеченочной опухоли независимо от ее локализации неблагоприятный: 2-летняя выживаемость после постановки диагноза составляет всего 15%. Период от диагностирования до летального исхода при внутрипеченочной форме составляет в среднем 6 мес даже после хирургического вмешательства. Внутрипеченочные холангиокарциномы обычно обнаруживают на поздних стадиях заболевания и только после появления симптомов нарушения оттока желчи или при обнаружении объемного новообразования в печени. Перихилярные и дистальные опухоли проявляются симптомами обструкции желчных протоков, холангита и болью в правом подреберье.

Холангиокарцинома
Холангиокарцинома:
(А) Крупная опухоль, расположенная в правой доле печени, с множественными метастазами по всему органу (аутопсийный препарат).
(Б) На микропрепарате видны тубулярные железистые структуры, окруженные плотной склерозированной стромой.

Морфология. Внепеченочные холангиокарциномы к моменту постановки диагноза обычно имеют небольшой размер. Большинство опухолей представляют собой плотные сероватые узелки в стенке желчного протока. Некоторые могут диффузно инфильтрировать стенку протока, другие имеют вид сосочковых или полиповидных образований. Большинство опухолей являются аденокарциномами, иногда с выраженными признаками слизеобразования. Редко присутствуют признаки плоскоклеточной дифференцировки. Практически всегда определяется хорошо выраженная фиброзная строма, окружающая эпителиальный компонент.

Опухоли Клацкина обычно растут медленнее, чем холангиокарциномы других локализаций, при этом в них выявляются выраженные фиброзные изменения, а отдаленные метастазы развиваются нечасто.

Внутрипеченочные холангиокарциномы развиваются в нецирротической печени и могут распространяться вдоль внутрипеченочной системы портальных трактов, формируя древовидные опухолевые структуры. Иногда формируются массивные опухолевые узлы. В любом случае характерны сосудистая инвазия и распространение опухоли по воротным лимфатическим сосудам, что приводит к распространенным внутрипеченочным метастазам. При микроскопическом исследовании холангиокарциномы напоминают аденокарциномы других органов с любым вариантом строения.

Большинство опухолей являются высокодифференцированными или умеренно дифференцированными склерозированными аденокарциномами с хорошо выраженными железистыми и тубулярными структурами, выстланными кубическим или низким цилиндрическим эпителием. Эти опухоли в основном являются десмопластическими и характеризуются наличием плотной коллагеновой стромы, разделяющей железистые структуры. По этой причине опухоль обычно имеет очень плотную консистенцию и зернистую структуру. В 50% случаев при аутопсии выявляют метастазы в лимфатические узлы и гематогенные метастазы в легкие, кости (главным образом в позвоночник), надпочечники, головной мозг или другие органы. Возможен смешанный вариант, когда присутствуют элементы как ГЦК, так и холангиокарциномы.

Различают 3 формы смешанного варианта:
(1) одновременно присутствуют отдельные опухолевые узлы ГЦК и холангиокарциномы;
(2) «сливающаяся» опухоль (образуется в результате слияния опухолевых масс ГЦК и холангиокарциномы с четким разграничением между ними);
(3) опухоль, у которой элементы ГЦК и холангиокарциномы перемешаны на микроскопическом уровне.

Такие «смешанные» опухоли встречаются редко, однако при тщательном микроскопическом исследовании холангиокарциномы достаточно часто выявляют мелкие фокусы гепатоцеллюлярной дифференцировки.

ГЦК и холангиокарцинома могут развиваться из общей бипотенциальной клетки-предшественника (овальной клетки), способной трансформироваться как в гепа-тоциты, так и в эпителиальные клетки желчных протоков.

Патогенез. В патогенез холангиокарциномы вовлечены несколько сигнальных путей. Среди них — гиперэкспрессия IL-6, которая приводит к активации АКТ и антиапоптотического белка MCL-1. Также при холангиокарциноме увеличивается экспрессия СОХ-2, ERB-2 и с-МЕТ. По данным различных исследований, экспрессия KRAS увеличивается в 20-100% наблюдений, при этом в * 40% наблюдений экспрессия гена р53 снижается. Другие нарушения заключаются в амплификации EGFR, снижении экспрессии регуляторов клеточного цикла и гена-супрессора опухолей р16/INK4А.

В настоящее время для повышения точности диагностики в дополнение к гистологическому исследованию используют флуоресцентную гибридизацию in situ со специальными маркерами на EGFR, а также цифровой анализ плоидности опухолевых клеток. Хирургическое вмешательство является единственно возможным и эффективным методом лечения.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) метастатических опухолей печени"

Оглавление темы "Патогенез заболеваний печени":
  1. Механизм развития (патогенез) поражения печени при эклампсии и преэклампсии
  2. Механизм развития (патогенез) острой жировой дистрофии печени беременных
  3. Механизм развития (патогенез) холестаза беременных
  4. Механизм развития (патогенез) узловой гиперплазии печени
  5. Механизм развития (патогенез) гемангиом печени
  6. Механизм развития (патогенез) аденомы печени
  7. Механизм развития (патогенез) гепатобластомы
  8. Механизм развития (патогенез) рака печени
  9. Механизм развития (патогенез) холангиокарциномы
  10. Механизм развития (патогенез) метастатических опухолей печени

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: