Типы мутаций и их характеристика

Термин «мутация» означает стойкие изменения в ДНК. Те мутации, которые происходят в зародышевых клетках, передаются потомству и могут стать причиной возникновения наследственных заболеваний. Мутации в соматических клетках не передаются потомству, но играют важную роль в развитии онкологических заболеваний и некоторых врожденных пороков.

Мутации могут приводить к частичной или полной делеции гена или, чаще, поражать отдельное нуклеотидное основание. Например, одно основание может заменяться другим, что приводит к точечной мутации. Реже встречаются вставки и делеции одной или двух нуклеотидных пар из ДНК, что приводит к сдвигу рамки считывания нуклеотидной цепи. Эти изменения называют мутациями со сдвигом рамки считывания.

Некоторые основные принципы, связанные с эффектами генных мутаций:

- точечные мутации в кодирующих последовательностях. Такая точечная мутация может изменить код в триплете оснований и привести к замене одной аминокислоты на другую в белковом продукте гена. В связи с тем что эти мутации изменяют значение кодирующей белок последовательности, их часто называют миссенс-мутациями. Если замещенная аминокислота не приводит к значимым нарушениям функции белка, такую мутацию называют консервативной миссенс-мутацией.

При неконсервативной миссенс-мутации, напротив, происходит замещение нормальной аминокислоты принципиально другой. Идеальным примером этого типа мутаций является мутация при серповидноклеточной анемии, приводящая к изменению b-глобиновой цепи гемоглобина. В этом случае нуклеотидный триплет СТС (или GAG на мРНК), кодирующий глутаминовую кислоту, заменяется на САС (или GUG на мРНК), который кодирует валин.

Такая замена одной аминокислоты изменяет физико-химические свойства гемоглобина, приводя к развитию серповидно-клеточной анемии. Помимо замещения одной аминокислоты на другую точечные мутации могут превратить кодирующий аминокислоту кодон в терминальный, или стоп-кодон (нонсенс-мутации). В примере с b-глобином точечная мутация кодона глутамина (CAG), при которой происходит замена С на U, приводит к формированию стоп-кодона (UAG). Такое изменение влечет за собой преждевременную остановку трансляции гена b-глобина и быстрое разрушение образовавшейся короткой пептидной цепи.
Формирующийся в результате этого дефицит цепей b-глобина может привести к развитию тяжелой формы анемии — b-талассемии;

Однонуклеотидная делеция
Однонуклеотидная делеция в локусе АВО (локусе гликозил-трансферазы),
приводящая к сдвигу рамки считывания локуса, отвечающего за 0 аллель

- мутации в некодирующих последовательностях. Мутации, не затрагивающие экзоны, также могут приводить к негативным последствиям. Транскрипция ДНК инициируется и регулируется промоторной и энхансерной (усиливающей) последовательностями. Поражение этих регуляторных участков точечными мутациями может мешать прикреплению факторов транскрипции и таким образом приводить к значительному снижению или полной остановке транскрипции.

Так происходит в случае с определенными формами наследственных анемий. В дополнение к этому точечные мутации в интронах могут приводить к нарушениям сплайсинга перекрывающихся последовательностей. Это, в свою очередь, мешает нормальному процессингу первичных транскриптов мРНК и мешает формированию зрелой мРНК. Следовательно, нарушается процесс трансляции, и продукт гена не синтезируется;

- делеции и вставки. Небольшие делеции и вставки, затрагивающие кодирующие последовательности, приводят к сдвигу рамки считывания цепи ДНК, вследствие чего их называют мутациями со сдвигом рамки считывания. Если количество пар оснований, вовлеченных в мутацию, равно или кратно трем, сдвига рамки считывания не происходит, вместо это го идет синтез аномального белка (с лишней или недостающей одной или несколькими аминокислотами);

- тринуклеотидные повторы. Эти повторы относят к особой категории мутаций, которая характеризуется умножением последовательности из трех нуклеотидов. Хотя специфические нуклеотидные последовательности, подвергающиеся амплификации при разных заболеваниях, могут отличаться, все поврежденные последовательности имеют в своем составе нуклеотиды гуанин (G) и цитозин (С).

Виды мутаций и их классификация

Например, при синдроме ломкой Х-хромосомы, который является прототипом этой категории заболеваний, в гене семейной умственной отсталости 1 (FMR1) обнаруживается тандемное повторение последовательности CGG от 250 до 4000 раз. В здоровой популяции количество таких повторов меньше — в среднем 29. Увеличение количества тринуклеотидных последовательностей нарушает нормальную экспрессию FMR1, приводя к врожденному слабоумию. Еще одним отличительным признаком мутаций в виде тринуклеотидных повторов является их динамичность (т.е. степень амплификации увеличивается во время гаметогенеза).

Эти свойства влияют на характер наследования и фенотипические проявления заболеваний, вызванных данными мутациями; далее в этой главе они будут описаны более подробно.

Таким образом, мутации могут нарушать синтез белка на различных уровнях. Делеции генов и точечные мутации в промоторных областях могут подавлять транскрипцию. Неправильный процессинг мРНК может происходить вследствие мутаций, поражающих интроны или сплайсинговые соединения либо обе эти области. При образовании стоп-кодона в экзоне происходит остановка трансляции. Некоторые точечные мутации способны приводить к образованию аномального белка, не нарушая при этом ни одного из этапов его синтеза.

В заключение необходимо отметить, что в редких случаях мутации могут производить благоприятный эффект. Например, ВИЧ использует хемокиновый рецептор CCR5 для проникновения в клетку, поэтому делеции в гене CCR5 защищают от инфицирования ВИЧ.

Вставка в гене гексоаминидазы
Четырехнуклеотидная вставка в гене гексозаминидазы А, приводящая к сдвигу рамки считывания.
Эта мутация приводит к развитию болезни Тея-Сакса у евреев ашкенази.

Далее будут рассмотрены три основные группы генетических заболеваний:
(1) заболевания, вызванные мутациями с выраженными проявлениями;
(2) многофакторные заболевания;
(3) хромосомные заболевания.

К этим хорошо изученным категориям необходимо добавить гетерогенную группу моногенных заболеваний с атипичным (неклассическим) характером наследования. К такой группе относят патологические состояния, вызванные триплетными повторами, мутациями в митохондриальной ДНК, а также состояния, связанные с геномным импринтингом или гонадным мозаицизмом. Заболевания этой группы развиваются вследствие мутаций в отдельных генах, однако их наследование не подчиняется классическим законам Менделя.

Мы не будем рассматривать нормальную генетику человека, однако необходимо уточнить значение таких широко используемых терминов, как «наследственный» (hereditary), «семейный» (familial) и «врожденный» (congenital). Наследственные нарушения по определению происходят от одного из родителей, передаются через гаметы от поколения к поколению и, следовательно, являются семейными. Под термином врожденный подразумевается «присутствующий при рождении».

Нужно отметить, что некоторые врожденные заболевания не являются генетически обусловленными (например, врожденный сифилис). С другой стороны, не все генетические заболевания врожденные: симптомы болезни Хантингтона появляются только на третьем или четвертом десятке жизни.

Тринуклеотидная делеция
Тринуклеотидная делеция в распространенном аллеле кистозного фиброза приводит к синтезу белка, в котором отсутствует 508-я аминокислота (фенилаланин).
Поскольку делеция кратна трем, сдвига рамки считывания не происходит. ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Менделевские заболевания и их характеристика"

Оглавление темы "Патофизиология":
  1. Типы шока и их характеристика
  2. Механизм развития (патогенез) септического шока
  3. Стадии шока, их морфология и клиника
  4. Структура генома человека и значение микроРНК
  5. Причины генетических болезней человека и их патогенез
  6. Типы мутаций и их характеристика
  7. Менделевские заболевания и их характеристика
  8. Аутосомно-доминантные заболевания и их характеристика
  9. Аутосомно-рецессивные заболевания и их характеристика
  10. Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой и их характеристика

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: