Молекулярная теория рака. Двухэтапная модель онкогенеза Кнудсона

Злокачественные новообразования представлены широким спектром состояний, связанных с нарушением различных генов. Дефекты системы внутриклеточной передачи сигнала, генетического контроля клеточного цикла, репарации ДНК, клеточного роста и дифференцировки, регуляции процесса трансляции, старения клеток и апоптоза (программируемой клеточной гибели) способны в итоге привести к развитию злокачественного новообразования.

Среди генов, участвующих в регуляции пролиферации и жизнедеятельности клеток, особенно важную роль играют протоонкогены и гены — супрессоры опухолевого роста. Протоонкогены необходимы для нормального функционирования клеток; они кодируют факторы транскрипции, роста и рецепторы факторов роста. Указанные белки крайне важны для функционирования системы внутриклеточной передачи сигнала в процессе роста, деления и дифференцировки клеток. Активация протоонкогенов вследствие точечных мутаций, амплификации или транслокации превращает их в онкогены, которые в процессе трансляции приводят к злокачественной трансформации клеток.

Примером протоонкогена, активируемого в результате амплификации, служит MYC; последний кодирует белок, который участвует в регуляции процесса транскрипции. 10-300-кратная амплификация данного протоонкогена у больных с нейробластомой свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания. Другим механизмом активации протоонкогенов служит точечная мутация, например, протоонкогена NRAS, которую обнаруживают у 25-30 % больных с острым лимфолейкозом. Указанный протоонкоген кодирует регуляторный белок, связывающий гуаниловые нуклеотиды и обладающий гуанозинтрифосфатазной активностью. Белок RET — это трансмембранный рецептор тирозинкиназы, который играет важную роль в системе внутриклеточной передачи сигнала.

Точечная мутация соответствующего протоонкогена приводит к выработке активного белка RET; последний обнаруживают при многих злокачественных новообразованиях, в том числе и при семейном медуллярном раке щитовидной железы. Третий механизм активации протоонкогенов — хромосомная транслокация. При некоторых формах лейкоза и лимфомы регуляторные последовательности транскрипции расположены в непосредственной близости от генов Т-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов. В результате начинается бесконтрольная транскрипция указанных генов, которая служит главным фактором развития злокачественного новообразования. Кроме того, хромосомные транслокации способствуют образованию химерных генов, транскрипция которых приводит к синтезу химерных белков с новыми и потенциально онкогенными свойствами.

теория рака

Примером злокачественных новообразований детского возраста, связанных с транскрипцией химерных генов, служит саркома Юинга [t(11;22)] и альвеолярная рабдомиосаркома [t(2;13) или t(l;13)]. Химерные белки— важные маркеры диагностики указанных заболеваний. Наиболее изученной транслокацией при лейкозах является филадельфийская хромосома t(9;22), которая приводит к выработке химерного белка BCR/ABL, характерного для хронического миелолейкоза и обладающего тирозинкиназной активностью. Кроме того, указанный белок начинает синтезироваться не в ядре, а в цитоплазме, где он способен воздействовать на новые субстраты.

Другой механизм онкогенеза — нарушение регуляции генов — супрессоров опухолевого роста, которые служат важными факторами контроля клеточного роста и апоптоза. Указанные гены получили название рецессивных онкогенов, поскольку для развития клинических симптомов злокачественного новообразования необходима инактивация гена-супрессора по обоим аллелям.

Двухэтапная модель онкогенеза Кнудсона была разработана в процессе наблюдения за активностью гена — супрессора опухолевого роста RB. При спорадических случаях ретинобластомы оба аллеля гена RB инактивированы. В случае семейной ретинобластомы ребенок получает один инактивированный аллель от родителей. Указанное обстоятельство объясняет тот факт, что семейная ретинобластома развивается в более раннем возрасте (для этого достаточно инактивации единственного нормального аллеля гена — супрессора опухолевого роста).

Другим важным белком — супрессором опухолевого роста считают р53. Последний получил название «стража генома», поскольку в случае повреждения хромосомы он блокирует деление клетки до завершения процесса репарации. При невозможности репарации белок р53 инициирует апоптоз, клетка гибнет. Более 50 % всех опухолей имеют аномалии белка р53. Мутации гена Р53 имеют важное значение в развитии рака молочной железы, толстой кишки, легких, пищевода, желудка яичников и предстательной железы, а также при некоторых видах глиом, сарком и лейкозов.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Синдромы предрасполагающие к опухолям у детей"

Оглавление темы "Детские болезни":
  1. Анатомия и функции селезенки
  2. Спленомегалия у детей. Псевдосплеиомегалия и синдром Банти
  3. Гипоспленизм и отсутствие селезенки у детей. Травма селезенки
  4. Спленэктомия у детей. Постспленэктомический сепсис
  5. Функции лимфатической системы у детей. Пороки лимфатических сосудов
  6. Лимфаденопатия у детей. Лимфаденит
  7. Опухоли детей. Распространенность детского рака
  8. Молекулярная теория рака. Двухэтапная модель онкогенеза Кнудсона
  9. Синдромы предрасполагающие к опухолям у детей
  10. Вирусы как причина рака у детей. Геномный импринтинг и теломераза

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: