Патогенез и течение ВИЧ-инфекции

Вызываемое ВИЧ заболевание начинается как острая инфекция, защиту от которой приобретенный иммунный ответ обеспечивает лишь частично, далее болезнь прогрессирует, превращаясь в хроническую инфекцию периферических лимфоидных тканей. Обычно вирус проникает через эпителий слизистой оболочки. Последующие патологические процессы и клинические проявления инфекции можно разделить на несколько фаз:
(1) острый ретровирусный синдром;
(2) хроническая фаза, протекающая у большинства пациентов бессимптомно;
(3) клинические проявления СПИДа.

а) Первичная инфекция, диссеминация вируса и острый ретровирусный синдром. Острая (ранняя) инфекция характеризуется инфицированием Т-клеток памяти CD4+ (экспрессирующих CCR5) в лимфоидной ткани слизистых оболочек и смертью многих инфицированных клеток. Поскольку слизистые оболочки представляют собой наиболее обширный резервуар Т-клеток в организме и главное место локализации Т-клеток памяти, местная смерть клеток приводит к значительному истощению популяции лимфоцитов. В крови и других тканях определяют небольшое число инфицированных клеток.

Вслед за инфекцией слизистых оболочек происходят диссеминация вируса и развитие иммунного ответа организма-хозяина. Дендритные клетки в эпителии мест проникновения вируса захватывают его и мигрируют в лимфоузлы. Оказавшись в лимфоидной ткани, дендритные клетки могут передать ВИЧ Т-клеткам CD4+ путем прямого клеточного контакта. В течение нескольких суток после первого контакта с ВИЧ в лимфоузлах можно определить репликацию вируса.

Это приводит к виремии, когда в крови пациента присутствует большое число частиц ВИЧ. Вирус диссеминирует в организме и инфицирует хелперные Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки в периферической лимфоидной ткани.

По мере распространения ВИЧ-инфекции в организме пациента развиваются гуморальный и клеточный иммунные ответы. Об этом свидетельствуют сероконверсия (наступающая обычно через 3-7 нед после предполагаемого заражения) и появление вирус-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, которые определяются в крови примерно к началу падения титра вируса.

Причина этого явления, вероятнее всего, — инициальное сдерживание распространения ВИЧ-инфекции. Этот иммунный ответ частично подавляет инфекцию и продукцию вируса, благодаря чему виремия уменьшается до низкого (однако определимого) уровня спустя 12 нед после первичной экспозиции.

Острый ретровирусный синдром представляет собой клиническое проявление инициального распространения вируса и ответа организма-хозяина. Установлено, что вирусный синдром развивается у 40-90% индивидов с первичной инфекцией обычно спустя 3-6 нед после инфицирования и спонтанно разрешается через 2-4 нед. Клинически эта фаза ассоциируется с самоограничивающимся острым заболеванием с неспецифическими симптомами, включая фарингит, миалгию, лихорадку, потерю массы тела и утомляемость, напоминая синдром, сходный с гриппом. Могут появиться и другие симптомы — сыпь, цервикальная аденопатия, диарея и рвота.

Содержание вируса в организме (вирусная нагрузка) в конце острой фазы отражает равновесие, установившееся между вирусом и ответной реакцией организма-хозяина. Такое стабильное состояние может сохраняться в течение нескольких лет. Уровень стабильной виремии, или точка контроля для вируса, представляет собой прогностический фактор скорости уменьшения числа Т-клеток CD4+ и, соответственно, прогрессирования ВИЧ-заболевания.

В одном из исследований было установлено, что только у 8% пациентов с вирусной нагрузкой менее 4350 копий вирусной мРНК в 1 мкл крови заболевание перешло в СПИД через 5 лет, тогда как при вирусной нагрузке более 36 270 копий СПИД за тот же период возник у 62% пациентов. В связи с этим виремия, оцениваемая по уровню РНК ВИЧ-1, служит полезным суррогатным маркером прогрессирования заболевания и имеет клиническое значение для лечения ВИЧ-инфекции.

Поскольку утрата функции иммунной защиты ассоциируется с уменьшением числа Т-клеток CD4+, то согласно классификации ВИЧ-инфекции, предложенной Centers for Disease Control and Prevention, пациенты разделены на три категории в соответствии с числом Т-клеток CD4+: имеющие 500 или более клеток в 1 мкл крови, от 200 до 499 клеток/мкл и менее 200 клеток/мкл. Число Т-клеток CD4+ в крови, возможно, наиболее надежный краткосрочный показатель прогрессирования заболевания.

По этой причине именно число Т-клеток CD4+ (а не вирусную нагрузку) используют для определения того момента, когда следует приступить к комбинированной антиретровирусной терапии.

Патогенез инфекции вызванной ВИЧ-1
Патогенез инфекции, вызванной ВИЧ-1. Инфекция начинается в тканях слизистых оболочек, главными мишенями служат Т-клетки памяти CD4+ и дендритные клетки.
Затем инфекция распространяется в лимфатические узлы. Репликация вируса приводит к виремии, и вирус колонизирует всю лимфоидную ткань.
Виремия ограничивается иммунным ответом организма-хозяина (не показано), и наступает фаза клинической латентности.
Во время этой фазы репликация вируса в Т-клетках и макрофагах идет непрерывно, хотя в какой-то степени сдерживается иммунными механизмами (не показано).
Продолжается постепенное уменьшение числа Т-клеток CD4+, в конце концов оно уменьшается настолько, что у пациента развиваются клинические симптомы СПИДа.
TNF — фактор некроза опухоли; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита.

б) Хроническая инфекция: период клинической латентности. В следующей, хронической фазе заболевания лимфоузлы и селезенка представляют собой место непрерывной репликации вируса и разрушения клеток. В течение этого периода болезни клинические проявления ВИЧ-инфекции незначительны или отсутствуют, поэтому данная фаза ВИЧ-инфекции носит название периода клинической латентности. Большинство Т-клеток периферической крови не содержат вируса, но на протяжении этой фазы происходит разрушение Т-клеток CD4+ в лимфоидной ткани и число циркулирующих Т-клеток CD4+ крови непрерывно снижается.

В норме из общего числа Т-клеток в организме, равного 1012, более 90% содержится в лимфоидных тканях. Установлено, что каждый день ВИЧ разрушает от 1 х 109 до 2 х 109 Т-клеток CD4+. В начале заболевания организм способен продуцировать новые Т-клетки CD4+ почти с такой же скоростью, с какой их разрушает вирус. На данном этапе до 10% Т-клеток CD4+ в лимфоидных органах могут быть инфицированы, однако число циркулирующих инфицированных Т-клеток CD4+ в каждый конкретный момент может быть меньше 0,1% общего числа Т-клеток CD4+.

Со временем, на протяжении нескольких лет, непрерывный цикл вирусной инфекции, смерть Т-клеток и новая инфекция постоянно снижают число Т-клеток CD4+ в лимфоидных тканях и крови.

Вместе с утратой Т-клеток CD4+ начинает ослабевать защита организма и возрастает уровень выживших Т-клеток CD4+, инфицированных ВИЧ, как и содержание вируса в расчете на клетку. По мере того как организм теряет способность бороться с вирусом, начинает возрастать уровень вирусной РНК. Не вполне ясно, каким образом ВИЧ удается избежать действия иммунных механизмов. Предложено несколько гипотез:
(1) разрушение Т-клеток CD4+, главных эффекторов иммунного ответа;
(2) антигенная вариабельность вируса;
(3) снижение уровня экспрессии молекул МНС класса I, в связи с чем цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ не распознают вирусные антигены.

Во время этого периода вирус может измениться и использовать для проникновения в клетки-мишени рецепторы CXCR4 и CCR5. Такое переключение рецепторов ассоциировано с более быстрым снижением числа Т-клеток CD4+, возможно в результате более интенсивного инфицирования Т-клеток.

В хронической фазе инфекции симптомы у пациентов либо отсутствуют, либо развиваются такие минорные оппортунистические инфекции, как оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, опоясывающий герпес, а иногда микобактериальный туберкулез (особенно частый в районах с недостаточными ресурсами питания, например в Африке, в областях южнее Сахары). Отмечено также развитие аутоиммунной тромбоцитопении.

Клиническое течение ВИЧ-инфекции
Клиническое течение ВИЧ-инфекции.
(А) В ранний период после первичного инфицирования происходит диссеминация вируса, возникает иммунный ответ на ВИЧ и часто острый вирусный синдром.
В течение фазы клинической латентности репликация вируса продолжается и число Т-клеток CD4+ постепенно снижается, пока не достигнет критического уровня, ниже которого появляется серьезный риск возникновения ассоциированных со СПИДом заболеваний.
(Б) Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию. Ответ цитотоксических Т-лимфоцитов на ВИЧ определяется через 2-3 нед после инициального инфицирования и достигает пика через 9-12 нед.
В течение этого периода происходит заметная экспансия клонов вирус-специфических Т-клеток CD8+, и через 12 нед до 10% цитотоксических Т-лимфоцитов могут быть специфическими для вируса.
Гуморальный иммунный ответ на ВИЧ достигает пика через 12 нед.
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита.

в) СПИД. Терминальная фаза заболевания представляет собой переход в СПИД, который характеризуется полным разрушением защитных сил организма, резким повышением уровня вируса в плазме и клинически выраженным, угрожающим жизни пациента состоянием. Обычные симптомы: длительная (более 1 мес) лихорадка, быстрая утомляемость, потеря массы тела и диарея. Через различные сроки развиваются тяжелые оппортунистические инфекции, вторичные опухоли или клинически выраженное неврологическое заболевание, включенное в список индикаторных заболеваний СПИДа. Это состояние пациента обозначают как развившийся СПИД.

В отсутствие лечения у большинства пациентов с ВИЧ-инфекцией заболевание переходит в СПИД после хронической фазы длительностью 7-10 лет. Такое типичное течение имеет исключения: возможно быстрое прогрессирование заболевания (так называемые прогрессоры) либо длительное отсутствие прогрессирования (так называемые непрогрессоры). У прогрессоров хроническая фаза длится 2-3 года после первичной инфекции.

Приблизительно 5-15% инфицированных лиц принадлежат к непрогрессорам: симптомы отсутствуют в течение 10 лет и более, число Т-клеток CD4+ стабильно, виремия остается на низком уровне (обычно менее 500 копий вирусной РНК в 1 мл плазмы). Примечательно, что у 1% инфицированных лиц вирус в плазме не определяется (50-75 копий РНК в 1 мл). Таких пациентов называют элитными контроллерами.

К этим индивидам с таким необычным течением заболевания привлечено внимание исследователей, т.к. изучение механизмов этого феномена может пролить свет на факторы, влияющие на развитие болезни. Проведенные исследования выявили, что эта группа гетерогенна по показателям, влияющим на течение заболевания. В большинстве случаев вирусные изоляты не имеют качественных отклонений, т.е. подобное течение болезни не может быть обусловлено «слабым» вирусом. Во всех случаях результаты исследований свидетельствуют о сильном иммунном ответе анти-ВИЧ, однако корреляция иммунных показателей с защитой пока не установлена.

Некоторые из этих индивидов имеют высокий уровень иммунного ответа ВИЧ-специфических Т-клеток CD4+ и CD8+, причем такой уровень сохраняется на протяжении всего периода инфекции. Можно надеяться, что дальнейшие исследования дадут ответ на этот и другие вопросы, важные для понимания механизмов прогрессирования заболевания.

Клиническое категории ВИЧ-инфекции

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Клиника СПИДа - оппортунистические инфекции"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Патогенез поражений нервной системы при ВИЧ
  2. Патогенез и течение ВИЧ-инфекции
  3. Клиника СПИДа - оппортунистические инфекции
  4. Опухоли при СПИДе и ВИЧ-инфекции
  5. Болезни ЦНС при СПИДе
  6. Влияние лечения ВИЧ на его течение
  7. Морфология ВИЧ
  8. Амилоидоз и свойства амилоидных белков
  9. Механизмы развития амилоидоза
  10. Классификация амилоидоза
Кратко о сайте:
Медицинский сайт MedicalPlanet.su является некоммерческим ресурсом для всеобщего и бесплатного развития медицинских работников.
Материалы подготовлены и размещены после модерации редакцией сайта, в составе которой только лица с высшим медицинским образованием.
Ни один из материалов не может быть применен на практике без консультации лечащего врача.
Вопросы, замечания принимаются по адресу admin@medicalplanet.su
По этому же адресу мы оперативно предоставим вам координаты автора, заинтересовавшей вас статьи.
Если планируется использование отрывков размещенных текстов - обязательно размещение обратной ссылки на страницу источник.