Схема развития муковисцидоза

Схема развития муковисцидоза

Муковисцидоз — это генетический синдром, при котором нарушается секреторная активность эпителия, например, легких, поджелудочной железы, печени, половых путей, кишечника, слизистой носа и потовых желез. Среди европейцев муковисцидоз относится к наиболее распространенным летальным (больные умирают в среднем в 40 лет) генетическим дефектом (встречается с частотой 1 случай на 2500 родов).

Дефект аутосомно-рецессивный, затрагивает эпителиальный транспортный белок CFTR (муковисцидозный трансмембранный регулятор).

У здоровых лиц CFTR состоит из 1480 аминокислот, формирующих 12 трансмембранных доменов, 2 нуклеотидсвязывающих домена (NBD₁, NBD₂) и регуляторный домен. Через последний активность CFTR регулируется цАМФ-зависимой протеинкиназой А (показан срез CFTR во фронтальной плоскости). CFTR — это канал-переносчик для ионов Cl^-, открывающийся при повышении концентрации внутриклеточного цАМФ.

При этом АТФ связывается с NBD, (и, вероятно, расщепляется). Более того, интактный CFTR блокирует часть Na-каналов (типа ENaC). При муковисцидозе большая их часть оказывается открытой, усиливается всасывание ионов Na⁺ и воды, например, бронхиальным эпителием, из слизи, секретированной в просвет; в результате последняя становится более густой и вязкой.

У пациентов с муковисцидозом наблюдаются различные мутации CFTR, однако тяжелые формы чаще всего возникают в результате двух дефектов в NBD₁: либо отсутствует 508-я аминокислота, фенилаланин (F; мутация AF508), либо в позиции 551 глицин (G) заменяется эфиром аспарагиновой кислоты (D; мутация G551D).

CFTR встроен в апикальную (люминальную) мембрану многих эпителиальных клеток. Он играет важную роль в функционировании экскреторных протоков поджелудочной железы, поскольку участвует в секреции жидкости, содержащей большое количество NaHCO₃. В этих клетках переносчики обеспечивают антипорт иона НСO₃^- на ион Cl^-.

При открытии CFTR, например, под действием секретина, повышающего внутриклеточную концентрацию цАМФ, появляется возможность для повторного использования ионов Cl^-, попавших в клетку, для секреции ионов НСO₃^-, за которыми следует секреция ионов Na⁺ и воды. При снижении концентрации цАМФ CFTR закрывается и секреция прекращается.

При муковисцидозе CFTR не открывается даже при высокой концентрации цАМФ. В результате, особенно в случае стимуляции ацинарной секреции, в мелких панкреатических протоках накапливается густой секрет с высоким содержанием белка, что приводит к их закупорке и способствует развитию хронического панкреатита с его последствиями (например, мальабсорбция, обусловленная дефицитом панкреатических ферментов и ионов НСO₃^- в двенадцатиперстной кишке).

Аномалия CFTR также оказывает отрицательное влияние на эпителий кишечника, меконий новорожденного становится густым и липким, подвздошная кишка после рождения не может, как в норме, освободиться от него (мекониевая кишечная непроходимость).

Так же как и в поджелудочной железе, может нарушиться проходимость желчных протоков, вследствие чего у новорожденных длительное время сохраняется желтуха. Дефект CFTR в мужских половых органах ведет к врожденной аплазии семявыносяще-го протока и бесплодию. У женщин снижается репродуктивная функция. К последствиям нарушения секреции слизистыми оболочками носовой полости относятся полипы и хроническое воспаление придаточных пазух носа.

В потовых железах данный дефект способствует усилению потоотделения, при гипертермии или повышении температуры внешней среды может возникнуть гиповолемия и даже циркуляторный шок. Кроме того, в поте повышается концентрация электролитов, причем концентрация ионов Na⁺ превышает таковую ионов Cl^- (в норме должно быть обратное соотношение). Данный признак используют для установления диагноза муковисцидоза (потовая проба).

Большинство осложнений, в т. ч. летальных, возникает вследствие изменений со стороны эпителия бронхов. В норме секретируемая им жидкость разжижает поверхностные слои слизи. Дефект CFTR приводит (помимо усиления секреции слизи) креабсорбции, а не секреции жидкости. При этом образуется очень вязкая, насыщенная белком слизь, которая не только затрудняет дыхание, но и становится благоприятной средой для развития инфекций, особенно вызываемых Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.

Результатом этих изменений бывают хронический бронхит, пневмонии, бронхоэктазы и вторичные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Схема образования камней в желчном пузыре - желчнокаменной болезни (ЖКБ)"

Оглавление темы "Схемы в патофизиологии":