Механизмы старения клетки и ее этапы

У. Шекспир, возможно, лучше всех охарактеризовал процесс старения, тонко описав семь возрастных периодов. Все начинается с момента зачатия, затем происходит постепенное созревание организма, потом начинается процесс, приводящий к полной утрате функций организма, и заканчивается смертью.

С возрастом в органах и системах организма происходят физиологические и структурные изменения. Старение людей в значительной степени определяется генетическими факторами, диетой, социально-бытовыми условиями и наличием возрастных болезней, например атеросклероза, сахарного диабета и остеоартрита. Кроме того, существуют доказательства, что изменения, происходящие в клетках в процессе старения, являются важной составляющей старения организма в целом.

Процесс старения клетки можно представить как прогрессирующее накопление сублетальных нарушений в течение многих лет, обусловливающее снижение способности клетки отвечать на повреждение или приводящее к ее смерти.

Старение клетки — результат прогрессирующего снижения ее функции и жизнеспособности, вызванного генетическими аномалиями и накоплением повреждений в клетке и молекулах в результате внешних воздействий.

Исследования экспериментальных моделей старения позволили установить, что старение — регулируемый процесс, контролируемый ограниченным количеством генов и генетическими аномалиями, лежащими в основе синдромов преждевременного старения. Эти данные позволили предположить связь старения с определенными изменениями.

Этапы старения клетки

Изменения, способствующие старению клетки:

- сниженная репликация клетки. Концепция, что большинство нормальных клеток имеют ограниченную возможность репликации, была разработана при изучении простой экспериментальной модели старения. Нормальные фибробласты человека при переносе в культуру ткани имеют ограниченный потенциал деления.

После фиксированного количества делений все соматические клетки остаются в терминальном неделящемся статусе, называемом физиологическим старением. Клетки детей проходят больше кругов репликации, чем клетки пожилых людей. Клетки больных синдромом Вернера (редкой болезнью, характеризующейся признаками преждевременного старения) имеют нарушения репликации ДНК и значительно ограниченную способность к делению.

До сих пор неизвестно, почему старение организма связано с прогрессирующим старением клеток. Возможно, это происходит из-за наличия незавершенной репликации концов хромосом (укорочение теломеры) при делении клетки, которая в итоге приводит к остановке клеточного цикла.

Теломеры — короткие повторяющиеся последовательности ДНК (TTAGGG), находящиеся на линейных концах хромосом, необходимые для обеспечения завершенной репликации концов хромосом и для защиты их от расплавления и деградации. Во время репликации соматических клеток небольшая часть теломеры не удваивается, и теломера становится намного короче. В связи с этим концы хромосом воспринимаются как сломанная ДНК, что активирует ответ на повреждение ДНК и сигнал к остановке клеточного цикла.

В норме длина теломеры поддерживается нуклеотидным добавлением фермента теломеразы. Теломераза — специализированный РНК-белковый комплекс, использующий собственную РНК для добавления нуклеотидов к концам хромосом. Активность теломеразы подавляют регуляторные белки, которые контролируют длину теломеры и отрезают ненужные удлинения. Теломеразная активность высока в зародышевых клетках и присутствует в незначительной степени в стволовых клетках, но в соматических клетках она практически отсутствует.

Поскольку при делении соматических клеток их теломеры становятся короче, клетки выходят из клеточного цикла, что приводит к невозможности получения новых клеток для замены поврежденных. Таким образом, накопление старых клеток и истощение пула стволовых клеток в результате старения клеток способствуют старению всего организма. С другой стороны, известно, что в опухолевых клетках теломеразы активируются и длина теломер становится постоянной. Это позволило предположить, что стабильность длины — важное, возможно основное, условие развития опухоли.

Однако связь теломеразной активности и длины теломер со старением и опухолевым ростом еще до конца не изучена.

Удвоение фибробластов
Удвоение популяции первичных фибробластов, взятых у новорожденного, у 100-летнего человека и у 20-летнего пациента с синдромом Вернера. Способность клеток образовывать слившийся монослой снижается по мере увеличения уровней удвоения популяций.

Репликативное старение также может быть индуцировано повышенной экспрессией ингибитора клеточного цикла pl6/INK4a и повреждением ДНК (см. далее). Каким образом эти факторы участвуют в нормальном процессе старения — неизвестно ;

- накопление метаболического и генетического повреждения. Длительность жизни клетки зависит от баланса между повреждением в результате метаболических процессов в клетке и защитными молекулярными ответами, которые могут устранить повреждение. Активные формы кислорода — это группа токсичных продуктов нормального метаболизма.

Эти побочные продукты окислительного фосфорилирования вызывают ковалентную модификацию белков, липидов и нуклеиновых кислот (см. ранее). Усиленное окислительное повреждение может быть результатом повторяющегося воздействия внешних факторов (например, ионизирующей радиации), а также митохондриальной дисфункции или снижения при старении антиоксидантной защиты, обеспечиваемой, например, витамином Е и глутатионпероксидазами.

Размер окислительного повреждения, усиливающегося с возрастом, может быть важной причиной старения. Этот факт подтверждается следующими наблюдениями:

(1) длительность жизни разных форм организмов обратно коррелирует с уровнями О2, вырабатываемого митохондриями;

(2) гиперэкспрессия антиоксидантных ферментов СОД и каталазы продлевает время жизни трансгенетических форм мушки Drosophila. Свободные радикалы могут негативно воздействовать на ДНК, что приводит к поломкам и нестабильности генома, таким образом влияя на функции клеток.

Защитные ответы уравновешивают прогрессирующее повреждение клеток, самый важный из них — репарация поврежденной ДНК. Хотя повреждение ДНК восстанавливается преимущественно эндогенными, ДНК-репарирующими ферментами, некоторые из них с возрастом накапливаются в клетках. Доказана важность репарации ДНК в процессе старения.

У пациентов с синдромом Вернера (одним из синдромов преждевременного старения) дефектный ген вырабатывает ДНК-хеликазу — белок, вовлеченный в репликацию и репарацию ДНК и другие процессы при раскручивании ДНК. Дефект этого фермента вызывает быстрое накопление повреждений хромосом, что может симулировать повреждения, в норме происходящие при старении. Генетическая нестабильность соматических клеток также характерна для других расстройств, при которых у пациентов появляются признаки старения, например для атаксии-телеангиэктазии, при которой мутантные гены кодируют белки, вовлеченные в репарацию разрывов двухцепочечных ДНК.

Таким образом, по соотношению между кумулятивным метаболическим повреждением и ответом на него можно определить скорость старения человека. При таком сценарии старение может запаздывать благодаря снижению накопления повреждений или усилению ответа на них.

С возрастом кумулируются повреждения не только ДНК, но и клеточных органелл. Частично это может быть результатом снижения функции протеасом, элиминирующих аномальные и нежелательные внутриклеточные белки.

Исследования на моделях организмов (от дрожжей до млекопитающих) выявили, что наиболее эффективный способ продления жизни — снижение калорий. Механизм этого до сих пор неизвестен, но влияние снижения калорий на продолжительность жизни, вероятно, опосредуется семейством белков сиртуинов. Сиртуины имеют активность деацетилазы гистонов, и считается, что они вызывают экспрессию нескольких генов, продукты которых увеличивают продолжительность жизни.

Эти продукты представлены белками, которые повышают метаболическую активность, снижают апоптоз, стимулируют свертывание белков и ингибируют неблагоприятные эффекты АФК. Сиртуины также усиливают чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы и могут быть мишенями при лечении сахарного диабета. Любители вина будут рады услышать, что компоненты красного вина активируют сиртуины, тем самым продлевая жизнь человека.

Другие исследователи выявили, что такие факторы роста, как инсулиноподобный фактор роста, и внутриклеточные сигнальные пути, индуцированные сиртуинами, также влияют на продолжительность жизни. Факторы транскрипции, активированные сигналами инсулиновых рецепторов, могут индуцировать гены, которые укорачивают жизнь, поэтому мутации инсулиновых рецепторов ее продлевают. В настоящее время все эти вопросы — область активных исследований.

Различные формы клеточных изменений и адаптационных реакций, охватывают широкий спектр — от адаптаций размера клеток, роста и функций до обратимых и необратимых повреждений клеток и апоптоза, патологических изменений в органеллах клетки и внутриклеточных накоплений, включая пигментации. На эти изменения ссылаются в следующих главах при клиническом описании заболеваний, т.к. все повреждения органов происходят в результате изменений структуры и функций клетки.

Теломера и теломераза в старении клеток
Роль теломер и теломераз в репликативном старении клеток:
(А) Теломеразы направляют РНК-зависимый синтез ДНК, при котором нуклеотиды добавляются к одной цепи в конце хромосомы. Вновь синтезированная цепь дополняется полимеразой ДНК.
(Б) Гипотеза теломеры/теломеразы и пролиферативная способность клеток.
Длина теломеры противопоставляется числу делений клетки. И зародышевые, и стволовые клетки содержат теломеразы, но только зародышевые клетки имеют значимые уровни этого фермента для полной стабилизации длины теломеры.
В нормальных соматических клетках теломеразы не проявляют свою активность, теломеры укорачиваются с каждым последующим делением клетки, пока клетка не вступает в фазу остановки клеточного цикла или не стареет.
Активация теломераз в опухолевых клетках приводит к укорочению теломер и ограничивает способность к делению нормальных соматических клеток.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Определение воспаления и его характеристика"

Оглавление темы "Патофизиология":
  1. Механизмы накопления пигментов в клетке
  2. Дистрофическая кальцификация аорты как патологическая
  3. Причины, механизмы метастатической кальцификации тканей и органов
  4. Механизмы старения клетки и ее этапы
  5. Определение воспаления и его характеристика
  6. История изучения воспаления
  7. Причины острого воспаления
  8. Изменения сосудов в очаге воспаления: образование транссудата и экссудата
  9. Реакция лейкоцитов на воспаление - миграция и накопление
  10. Рецепторы лейкоцитов для выявления микробов и поврежденных тканей

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: