Основным предметом спора при обсуждении биологии опухолей являются факторы, влияющие на темпы роста, клинические проявления и ответ на терапию неоплазий. Один из вопросов — сколько времени нужно для развития диагностируемой опухоли.

Достоверно подсчитано, что исходная трансформированная клетка (диаметр 10 мкм) и ее производные должны пройти путь по крайней мере 30 удвоений клеточной популяции для достижения количества 10⁹ клеток (масса < 1 г), что соответствует минимальному размеру клинически диагностируемой опухоли.

Для увеличения опухоли до 10¹² клеток (масса 1 кг) нужно всего 10 удвоений клеточной популяции, что соответствует максимальному размеру опухоли, совместимому с жизнью пациента. Приведенные расчеты основаны на предположении, что все потомки трансформированной клетки сохраняют способность делиться и не происходит потери пула делящихся клеток.

Концепция опухоли как «постоянно работающего патологического генератора» в целом некорректна, что будет обсуждено далее. Тем не менее данные расчеты позволяют сделать чрезвычайно важный вывод: к моменту клинического выявления солидная опухоль уже проживает основную часть своей «жизни». Данное обстоятельство является главной помехой в лечении злокачественных опухолей и подчеркивает необходимость разработки диагностических маркеров для выявления злокачественных опухолей на ранней стадии.

Темпы роста опухолей определяются тремя факторами:
(1) временем удвоения опухолевых клеток;
(2) фракцией опухолевых клеток, составляющих репликативный пул;
(3) скоростью выхода клеток из митотического цикла или их смерти.

Поскольку в большинстве опухолей механизмы контроля клеточного цикла нарушены, клетки могут не выйти из митотического цикла без участия обычных механизмов. Делящиеся опухолевые клетки проходят митотический цикл не быстрее нормальных клеток, а за то же время или даже большее. Следовательно, рост опухоли не связан с укорочением времени их митотического цикла.

Клинические и экспериментальные исследования позволили установить, что на ранних субмикроскопических стадиях пролиферативный пул составляют трансформированные клетки. Эту группу опухолевых клеток называют фракцией роста. По мере роста опухоли клетки покидают пролиферативный пул в результате недостаточного питания, некроза, апоптоза, дифференцировки, перехода в непролиферативную фазу клеточного цикла (G0). Таким образом, к моменту клинической диагностики большинство опухолевых клеток уже не относятся к пролиферативному пулу.

Даже в некоторых быстрорастущих опухолях фракция роста составляет около 20% клеток или менее.

Прогрессирование опухоли и скорость ее роста определяются преобладанием процессов продукции клеток над их потерей. В ряде опухолей, прежде всего тех, которые содержат относительно большую фракцию роста, дисбаланс значителен, что обусловливает более быстрый темп роста опухоли по сравнению с опухолями, в которых пролиферация клеток незначительно превышает их потери.

Некоторые лейкемии, лимфомы и определенные виды рака легкого (например, мелкоклеточная карцинома) имеют относительно большую фракцию роста, что и определяет быстрое прогрессирование процесса. В сравнении с ними такие опухоли, как рак толстой кишки и рак молочной железы, характеризуются наличием небольшой фракции роста (количество пролиферирующих клеток в них превышает потери клеток примерно на 10%), растут значительно медленнее.

Изучение клеточной кинетики позволило сделать важные концептуальные и практические выводы:
- в быстрорастущих опухолях происходит быстрое обновление клеток при наличии высокого уровня пролиферации и апоптоза клеток, т.е. если опухоль растет, то уровень пролиферации опухолевых клеток выше уровня их смерти;
- фракция роста чрезвычайно чувствительна к химиотерапии. Поскольку большинство противоопухолевых препаратов действуют на клетки, находящиеся в митотическом цикле, следовательно, опухоли с репликативным пулом, составляющим 5% клеток, будут расти медленно, но при этом проявлять рефрактерность к действию препаратов, убивающих делящиеся клетки.
В связи с этим первостепенной задачей в стратегии лечения опухолей с низкой фракцией делящихся клеток (например, рака толстой кишки и рака молочной железы) является перевод опухолевых клеток из фазы G0 в митотический цикл. Затем возможны паллиативное удаление новообразования или радиотерапия. Выжившие после этого опухолевые клетки имеют тенденцию входить в митотический цикл и становиться чувствительными к лекарственной терапии. Подобные подходы лежат в основе принципа комбинированной терапии. Некоторые агрессивные опухоли (определенные лимфомы и лейкемии), содержащие крупный пул пролиферирующих клеток, буквально плавятся под действием химиотерапии, т.е. излечение возможно.

Теперь вернемся к вопросу, поставленному ранее: сколько времени нужно трансформированной клетке, чтобы сформировать клинически выявляемую опухоль, содержащую 10⁹ клеток? При условии, что каждая из дочерних клеток остается в клеточном цикле и ни одна не выходит из цикла и не погибает, ожидаемый ответ — 90 дней (30 удвоений при продолжительности клеточного цикла 3 дня). В действительности же латентный период развития диагностируемой опухоли предсказать невозможно. Он значительно больше, чем 90 дней, и измеряется годами для большинства солидных опухолей. Это еще раз подчеркивает, что злокачественные опухоли у человека удается диагностировать только после значительных перестроек клеточного цикла. После того как опухоль стала клинически выявляемой, среднее время удвоения ее объема, например при раке толстой кишки и раке легкого, составляет 2-3 месяца.

Как показал анализ факторов, определяющих скорость роста, вариабельность времени удвоения опухоли чрезвычайно широка: менее 1 месяца при злокачественных неоплазиях у детей и более 1 года при определенных опухолях слюнных желез. Злокачественные опухоли в действительности являются непредсказуемым заболеванием.

Темпы роста опухолей в целом коррелируют с их уровнем дифференцировки. Большинство злокачественных новообразований растут быстрее, чем доброкачественные опухоли, но существует множество исключений из данного правила. Некоторые доброкачественные опухоли растут значительно быстрее отдельных злокачественных. Более того, темпы роста злокачественных и доброкачественных опухолей не постоянны. На темпы роста опухолей могут влиять такие факторы, как гормональное воздействие, адекватность кровоснабжения, или неизвестные воздействия.

Например, темпы роста лейомиом (доброкачественных опухолей гладких мышц) матки зависят от уровня эстрогенов и могут меняться соответственно уровню гормонов. Нередко такие опухоли не увеличиваются в размерах в течение 10 лет, что подтверждают повторные клинические обследования женщин. Во время беременности лейомиомы часто быстро увеличиваются в размерах. После менопаузы опухоли могут прекращать расти, становясь в значительной степени фиброзированными и кальцинированными. Подобные изменения связаны с восприимчивостью опухоли к уровню циркулирующих стероидных гормонов, в частности эстрогенов. Злокачественные опухоли отличаются большим разнообразием темпов роста. Некоторые из них медленно растут на протяжении многих лет, затем входят в фазу быстрого роста, моментально диссеминируют, приводя к летальному исходу в течение нескольких месяцев после обнаружения.

Вполне вероятно, что такое поведение опухоли обусловлено появлением агрессивного субклона трансформированных клеток. В противоположность этому встречаются злокачественные опухоли, растущие относительно медленно, даже медленнее, чем доброкачественные новообразования. Есть также сообщения об исключительных случаях, когда рост злокачественных опухолей практически останавливался на годы. Еще более редкими являются некоторые злокачественные опухоли, способные исчезать спонтанно, но подобные «чудеса» остаются интригующими загадками.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы клонирования опухолевых клеток"

1. Морфология амилоидоза и ее гистология
2. Клиника амилоидоза и его проявления
3. Что такое неоплазия и каковы ее причины?
4. Что такое доброкачественная опухоль?
5. Что такое злокачественная опухоль?
6. Что такое степень дифференцировки опухоли и анаплазия?
7. Что такое метаплазия и дисплазия?
8. Какова скорость роста рака (опухоли)?
9. Механизмы клонирования опухолевых клеток
10. Механизмы местной инвазии опухоли