Примеры апоптоза клеток

Во многих случаях смерть клетки наступает в результате апоптоза. Приведенные далее примеры иллюстрируют роль апоптоза в норме и при заболеваниях:

а) Потеря факторов роста. Гормоночувствительные клетки, лишенные соответствующего гормона, лимфоциты, не стимулированные антигенами и цитокинами, и нейроны, лишенные фактора роста нервов, погибают в результате апоптоза. Во всех этих ситуациях апоптоз запускается внутренним сигнальным путем и имеет отношение к сниженному синтезу Bcl-2 и Bcl-х и активации белка Bim и других проапоптозных белков семейства Bcl.

б) Повреждение ДНК. Воздействие радиации или химиотерапевтических препаратов индуцирует апоптоз через механизмы, инициирующиеся повреждением ДНК (генотоксическим стрессом) и вовлекающие генсупрессор опухолей р53. Белок р53 накапливается в клетках при повреждении ДНК и останавливает клеточный цикл в фазе G1, предоставляя время на восстановление ДНК.

При невозможности успешного восстановления он запускает апоптоз. При мутациях или отсутствии р53 (например, при определенных формах злокачественных опухолей) апоптоз не начинается, и клетки с поврежденной ДНК остаются живыми. В таких клетках повреждение ДНК приводит к мутациям или транслокациям, что обеспечивает злокачественную трансформацию. Таким образом, после генотоксического стресса белок р53 служит переключателем «жизнь или смерть».

Механизм, который использует р53 для запуска ведущей к смерти активации каспаз, сложен, но, вероятно, связан с активацией транскрипции. Среди белков, продукция которых стимулируется р53, есть несколько проапоптозных белков семейства Bcl, особенно Вах, Вак и белки ВНЗ-only (см. ранее).

в) Неправильное свертывание белков. Белки шапероны в ЭПР контролируют свертывание вновь синтезированных белков, а неправильно свернутые полипептиды убиквитинируются и готовятся к протеолизу в протеасомах. Если развернутые или неправильно свернутые белки накапливаются в ЭПР в результате наследственных мутаций или стрессов, они запускают множество клеточных реакций, собирательно называемых ответом развернутого белка. Этот ответ активирует сигнальные пути, повышающие продукцию шаперонов, усиливает протеасомное расщепление измененных белков и замедляет белковую трансляцию, уменьшая тем самым количество неправильно свернутых белков.

Однако если цитопротекторный ответ не справляется с накоплением неправильно свернутых белков, то клетка активирует каспазы и вступает в апоптоз. Внутриклеточное накопление неправильно свернутых белков, вызванное генетическими мутациями, старением или неизвестными факторами внешней среды, происходит при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона и, возможно, диабет типа II. Дефицит глюкозы или кислорода и тепловой стресс также приводят к накоплению в клетке неправильно свернутых белков, что ведет к смерти клетки.

г) Апоптоз, индуцированный рецепторами TNF. FasL на Т-клетках связывается с Fas на тех же или соседних лимфоцитах. Это взаимодействие происходит при элиминации лимфоцитов, распознающих собственные антигены. Мутации, влияющие на Fas или FasL, обусловливают развитие аутоиммунных заболеваний. Цитокин TNF — важный медиатор воспалительной реакции, один из провоспалительных цитокинов, но он также может вызвать апоптоз.

(Название «фактор некроза опухоли» этот цитокин получил не потому, что непосредственно убивает опухолевую клетку, а потому, что вызывает тромбоз в сосудах опухоли, и она прекращает свой рост в результате ишемии.) TNF-опосредованную смерть клетки легко продемонстрировать на клеточных культурах, но физиологическая и патологическая важность TNF in vivo пока не установлена. Фактически основные физиологические функции TNF опосредованы не индуцированием апоптоза, а активацией важного фактора транскрипции — ядерного фактора каппа В (NF-кВ), который обеспечивает выживание клетки, стимулируя синтез антиапоптозных белков семейства Bcl-2, и активирует несколько воспалительных реакций.

С одной стороны, TNF может вызвать некроз клеток, а с другой — способствовать их выживанию. Неизвестно, что определяет эти два противоположных действия, но, возможно, это зависит от того, какой белок присоединяется к рецептору TNF после связывания с цитокином.

д) Апоптоз, опосредованный цитотоксическими Т-лимфоцитами. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают чужеродные антигены, представленные на поверхности инфицированных клеток организма-хозяина. Помимо активации цитотоксические Т-лимфоциты секретируют перфорин, трансмембранную пороформирующую молекулу, которая обеспечивает вход в цитотоксические Т-лимфоциты гранул сериновой протеазы — гранзимов. Гранзимы могут расщеплять белки в местах аспарагиновых остатков, активируя этим различные клеточные каспазы.

Таким образом, цитотоксические Т-лимфоциты убивают клетку-мишень прямым включением эффекторной фазы апоптоза. Цитотоксические Т-лимфоциты также экспрессируют FasL на своей поверхности и могут убить клетку-мишень путем лигирования рецепторов Fas.

Апоптоз при неправильном свертывании белка
Механизмы свертывания белка и ответа развернутого белка:
(А) Шапероны, например белки теплового шока (Hsp), защищают развернутые или частично свернутые белки от деградации и направляют их в органеллы.
(Б) Неправильно свернутые белки запускают защитный ответ развернутого белка. Если ответ неадекватен уровню неправильно свернутых белков, запускается апоптоз.
мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота; УФ — ультрафиолетовый.
Патогенез (механизмы развития) апоптоза
Механизм апоптоза.
Два пути развития апоптоза отличаются индукцией и регуляцией, но оба заканчиваются активацией эффекторных каспаз.
При внутреннем пути развития апоптоза индукция вовлекает сенсоры и эффекторы семейства Bcl-2, которые индуцируют выход митохондриальных белков.
Показаны также некоторые антиапоптозные белки (регуляторы), которые ингибируют митохондриальный выход и активацию цитохром С-зависимой каспазы во внутреннем пути.
При внешнем пути развития апоптоза инициация рецепторов смерти напрямую вызывает активацию каспаз.
Регуляторы активации каспаз, опосредованные рецептором смерти, не показаны.
TNF — фактор некроза опухоли; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ЭПР — эндоплазматический ретикулум.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Болезни связанные с нарушением апоптоза клеток"

Оглавление темы "Патофизиология (патология) клетки":
  1. Механизмы удаления мертвых клеток при апоптозе
  2. Примеры апоптоза клеток
  3. Болезни связанные с нарушением апоптоза клеток
  4. Что такое аутофагия? Механизмы аутофагии
  5. Виды внутриклеточного накопления и его механизмы
  6. Что такое жировая дистрофия? Механизмы стеатоза
  7. Что такое холестероз? Механизмы накопления холестерина
  8. Механизмы накопления белков в клетках
  9. Что такое гиалиноз? Механизмы гиалиноза
  10. Механизмы накопления гликогена в клетках

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: