Обсудив компоненты нормального гемостаза, теперь рассмотрим первичные нарушения, ведущие к формированию тромба и называемые триадой Вирхова:
(1) повреждение эндотелия;
(2) нарушения кровотока (турбулентность тока крови и стаз);
(3) гиперкоагуляцию крови.

а) Повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия особенно важно при формировании тромба в сердце или артериальном русле, где скорость кровотока высока и может препятствовать коагуляции, мешая адгезии тромбоцитов и вымывая факторы коагуляции.

Таким образом, формирование тромба внутри камер сердца (например, после повреждения эндокарда при инфаркте миокарда), на изъязвленных бляшках в артериях при атеросклерозе или на участках травмы либо воспаления (васкулита) в большей степени является следствием повреждения эндотелия.

Физическая утрата эндотелия приводит к оголению субэндотелиального внеклеточного матрикса (ВКМ), адгезии тромбоцитов, высвобождению тканевого фактора и местному истощению запасов PGI2 и активаторов плазминогена. Нужно отметить, что для участия в тромбообразовании эндотелию необходимо утратить свою целостность и что любое изменение баланса протромботических и антитромботических свойств эндотелия может повлиять на местный процесс коагуляции.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция может привести к образованию большего количества прокоагулянтных факторов (например, молекул адгезии тромбоцитов, тканевого фактора, ингибиторов активатора плазминогена) или к синтезу меньшего количества антикоагулянтных факторов (например, тромбомодулина, PGI2, тканевого активатора плазминогена).

Эндотелиальная дисфункция может быть индуцирована разнообразными факторами, включая гипертензию, турбулентность тока крови, бактериальные эндотоксины, радиационное повреждение, метаболические нарушения (такие как гомоцистеинемия или гиперхолестеринемия) и токсины сигаретного дыма.

б) Нарушения кровотока. Турбулентность кровотока вызывает дисфункцию или повреждение эндотелия, приводящее к тромбозу, а также формирует обратный кровоток и локальный стаз. Стаз крови (остановка кровотока) — основная причина развития тромбов вен. Нормальный кровоток ламинарен (слоист), и тромбоциты (и другие клеточные элементы) располагаются в нем в центре просвета сосуда, отделяясь от эндотелия медленно текущим слоем плазмы. При нарушениях кровотока:
- активируется эндотелий, увеличивая прокоагу-лянтную активность, адгезию лейкоцитов и т.д., частично за счет гемодинамически зависимых изменений экспрессии генов в эндотелиальных клетках;
- меняется ламинарность кровотока, что вынуждает тромбоциты контактировать с эндотелием;
- не происходят вымывание и растворение активированных факторов коагуляции за счет притока свежей крови и приток факторов, ингибирующих коагуляцию.

Турбулентность и стаз вносят свой вклад в тромбоз при некоторых клинических состояниях. Изъязвленная атеросклеротическая бляшка не только оголяет субэндотелиальный внеклеточный матрикс (ВКМ), но и вызывает турбулентность. Аортальная и артериальная дилатации, называемые аневризмами, являются результатом локального стаза и становятся благоприятными местами для тромбоза.

Острый инфаркт миокарда локализуется на участках несокращенного миокарда и иногда сердечных аневризм и связан и со стазом, и с турбулентностью, которые усиливают формирование пристеночных сердечных тромбов.

Ревматический стеноз митрального клапана приводит к дилатации и фибрилляции левого предсердия. Дилатированное предсердие является местом глубокого стаза и первичной локализации формирующихся тромбов.

Повышенная вязкость крови (как при истинной полицитемии) увеличивает резистентность кровотока и приводит к стазу в мелких сосудах.

Деформированные эритроциты при серповидноклеточной анемии обусловливают сосудистую окклюзию с последующим стазом, предрасполагающим опять же к тромбозу.

в) Гиперкоагуляция крови. Гиперкоагуляция (называемая также тромбофилией) — нечастая причина тромбоза, но тем не менее является компонентом, доминирующим в некоторых ситуациях. Гиперкоагуляция — это любое изменение коагуляции, которое ведет к тромбозу. Состояния гиперкоагуляции подразделяют на первичные (генетические) и вторичные (приобретенные) нарушения:

- примерно от 2 до 15% европеоидов имеют однонуклеотидную мутацию фактора V (названную мутацией Лейдена в честь города в Нидерландах, где она была открыта). Среди пациентов с рецидивирующим тромбозом глубоких вен частота этих мутаций относительно высока (60%). Мутации приводят к замене глутамина на аргинин в 506-й позиции, которая делает фактор V резистентным к расщеплению С-белком.
В результате теряется важный антитромботический путь обратной регуляции. На самом деле гетерозиготы имеют 5-кратный риск развития венозного тромбоза, а гомозиготы — 50-кратный;

- изменение одного нуклеотида (G20210A) в 3'-нетранслированном участке гена протромбина — это другая часто встречающаяся мутация у лиц с гиперкоагуляцией (от 1 до 2% популяции). Она проявляется повышенным уровнем протромбина и почти утроенным риском развития венозного тромбоза;

- повышенные уровни гомоцистеина участвуют в развитии артериального и венозного тромбоза, а также атеросклероза. Протромботические эффекты гомоцистеина, возможно, развиваются вследствие формирования тиоэфирных связей между метаболитами гомоцистеина и различными белками, включая фибриноген. Заметное повышение уровней гомоцистеина может быть вызвано наследственным дефицитом цистатион-b-синтетазы. Вариантная форма фермента 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктазы вызывает среднюю гомоцистеинемию у 5-15% европеоидов и азиатов.

Эта этиологическая причина гиперкоагуляции встречается так же часто, как мутация фактора V Лейдена. Добавление фолиевой кислоты, пиридоксина (витамина В6) и/или витамина В12 может уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме (стимулируя его метаболизм), но это не снижает риск тромбоза, поднимая вопрос о значимости даже легкой гомоцистеинемии;

- редкими наследственными причинами гиперкоагуляции могут быть недостаточность антитромбина III, С- или S-белка. У таких пациентов в юности или в раннем периоде полового созревания развиваются тромбоз вен и тромбоэмболитическая болезнь. Вариантный полиморфизм генов факторов коагуляции может привести к повышению их синтеза и увеличивает риск развития венозного тромбоза.

Наиболее распространенные тромбофилические генотипы обнаруживаются в различных популяциях (гетерозиготных по фактору V и гетерозиготных по протромбину), обеспечивая умеренно повышенный риск тромбоза. Большинство индивидов с этими генотипами в здоровом состоянии не имеют тромботических осложнений. Тем не менее мутации фактора V и протромбина достаточно часто встречаются как среди гомозигот, так и среди гетерозигот. Такие генотипы обусловливают высокий риск развития тромбоза. Более того, у индивидов с этими мутациями значительно повышена частота развития венозного тромбоза при наличии других приобретенных факторов риска (например, во время беременности или при длительном постельном режиме).

Таким образом, гетерозиготность по фактору V Лейдена (который сам по себе имеет лишь незначительное влияние) в сочетании с вынужденной неподвижностью, например при длительном перелете, может вызвать тромбоз глубоких вен. Следовательно, у пациентов старше 50 лет, страдающих тромбозом, даже при наличии приобретенных факторов риска должны приниматься во внимание наследственные причины гиперкоагуляции.

В отличие от наследственных заболеваний патогенез приобретенной тромбофилии часто является многофакторным. В некоторых случаях (например, при сердечной недостаточности или травме) стаз или повреждение сосуда может быть более важно. Гиперкоагуляция вследствие приема оральных контрацептивов или гиперэстрогении беременности, возможно, вызвана повышенным синтезом в печени факторов коагуляции и сниженным синтезом антикоагулянтов. При диссеминированных злокачественных новообразованиях высвобождение прокоагулянтных опухолевых продуктов ведет к развитию тромбоза.

Гиперкоагуляция в пожилом возрасте может быть снижена с помощью эндотелиального PGI2. Курение и ожирение усиливают гиперкоагуляцию, но механизмы этого влияния неизвестны.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении как причина тромбоза"

1. Механизмы фиброза при заживлении раны и ее причины
2. Причины и механизмы развития отеков
3. Механизмы гиперемии и застоя
4. Виды кровотечения и их причины
5. Схема гемостаза в норме. Как останавливается кровотечение?
6. Участие эндотелия сосудов в гемостазе
7. Участие тромбоцитов в гемостазе и их функции
8. Схема каскада коагуляции
9. Причины тромбоза и гиперкоагуляции. Триада Вирхова
10. Синдром гепарин-индуцированной тромбоцитопении как причина тромбоза