Механизм развития (патогенез) первичного билиарного цирроза печени

Первичный билиарный цирроз печени — это воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее главным образом внутрипеченочные желчные протоки. Первым признаком этого заболевания является наличие негнойной воспалительной деструкции внутрипеченочных желчных протоков среднего диаметра.

Это сопровождается воспалением портальных трактов, рубцеванием и последующим развитием печеночной недостаточности и цирроза печени. Диагноз «первичный билиарный цирроз печени» пациент воспринимает с ужасом, хотя цирроз печени разовьется у него через много лет, особенно в тех случаях, когда диагноз ставят на ранней прецирротической стадии.

Первичный билиарный цирроз печени может развиться в возрасте от 20 до 80 лет, пик заболеваемости приходится на 40-50 лет. Женщины заболевают в 6 раз чаще мужчин. Заболеваемость первичным билиарным циррозом печени в США составляет 27 случаев на 1 млн населения: 7 случаев среди мужчин и 45 случаев среди женщин. Заболеваемость и распространенность первичного билиарного цирроза печени ежегодно увеличиваются.

При этом отмечается четкое географическое распределение, что позволяет предположить важную роль генетических и экологических факторов в патогенезе заболевания. Члены семей пациентов с первичным билиарным циррозом печени имеют повышенный риск развития заболевания. Обычно болезнь начинается с жалоб на быструю утомляемость и кожный зуд. Типичными признаками являются увеличение печени и ксантелазмы века, развивающиеся в результате скопления в медиальной части века макрофагов, нагруженных холестерином. В 25-40% наблюдений отмечают гиперпигментацию вследствие накопления меланина, а также воспалительную артропатию.

Поздними проявлениями заболевания являются симптомы хронического заболевания печени, например телеангиэктазии. Через 20 лет или позднее развиваются цирроз печени и его осложнения, включая портальную гипертензию с кровотечениями из варикозно расширенных вен и печеночную энцефалопатию.

Практически всегда, даже на начальных стадиях заболевания, отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы и холестерина в сыворотке крови. Гипербилирубинемию выявляют на более поздних стадиях заболевания, что обычно указывает на начало печеночной недостаточности. Антимитохондриальные антитела присутствуют в плазме крови у 90-95% пациентов. Эти антитела высокоспецифичны для первичного билиарного цирроза печени и вместе с повышенными уровнями щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептидазы являются маркерами холестаза.

Первичный билиарный цирроз
а - Периорбитальные ксантелазмы у пациентки с ранним (преиктерическим) первичным билиарным циррозом.
б - Подкожные ксантомы на тыльной стороне руки у пациента с первичным билиарным циррозом печени.

а) Патогенез. Патогенез первичного билиарного цирроза неизвестен. Предполагают множество потенциальных механизмов патогенеза, включая нарушение экспрессии молекул МНС класса II в эпителиальных клетках желчных протоков, скопление аутореактивных Т-клеток вокруг желчных протоков, воздействие на гепатоциты антимитохондриальных антител (аутоантител, специфических для первичного билиарного цирроза печени), а также других антител на компоненты клетки, среди которых белки ядерных пор и центромерные белки. Антимитохондриальные антитела направлены против компонента Е2 пируватдегид-рогеназного комплекса (PDC-E2).

У этих пациентов также присутствуют РЭС-Е2-специфические Т-клетки, что подтверждает концепцию иммуноопосредованного патогенеза первичного билиарного цирроза печени.

Первичный билиарный цирроз печени
Первичный билиарный цирроз печени.
Выраженное расширение портальных трактов за счет инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками.
Вокруг желчного протока формируется гранулема с признаками деструктивных изменений.

б) Морфология. Первичный билиарный цирроз печени является типичным примером состояний, приводящих к фиброзу мелких желчных протоков и циррозу. Первичный билиарный цирроз печени — это очаговое и морфологически очень вариабельное заболевание с разной степенью выраженности изменений в различных участках печени. На прецирротической стадии портальные тракты инфильтрированы многочисленными лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками и небольшим количеством эозинофилов.

В междольковых желчных протоках, также инфильтрированных лимфоцитами, могут присутствовать неказеозные гранулемы, при этом сами протоки подвергаются прогрессирующему разрушению. Со временем нарушение внутрипеченочного тока желчи приводит ко вторичному повреждению печени.

В портальных трактах проксимальнее поврежденных желчных протоков отмечаются пролиферация желчных канальцев, воспаление и некроз прилегающей перипортальной паренхимы печени, в которой образуются генерализованные холестазы. Спустя годы рубцевание портальных трактов и необратимый мостовидный фиброз приводят к циррозу печени.

В начале заболевания печень выглядит нормальной, однако по мере прогрессирования первичного билиарного цирроза печени желчные стазы придают ей зеленоватый цвет. Капсула печени остается гладкой и блестящей до момента появления бугристости, отражающей формирование фиброзных септ. Этот признак указывает на выраженный мономорфный мелкоузловой цирроз. Масса печени в начале заболевания не изменена или немного увеличена из-за воспаления, но по мере прогрессирования болезни неуклонно снижается.

В большинстве случаев макроскопическая картина на терминальной стадии заболевания неотличима от таковой при вторичном билиарном циррозе печени или при циррозе печени после хронического гепатита, вызванного другими причинами.

в) Клинические признаки. В начальной стадии заболевание может протекать бессимптомно, и пациенты не предъявляют никаких жалоб в течение многих лет. Со временем появляются первые признаки: зуд, недомогание и дискомфорт в животе, позднее к ним присоединяются гиперпигментация кожи, ксантелазмы, стеаторея и связанные с нарушением всасывания витамина D остеомаляция и/или остеопороз. В терминальной стадии заболевания становятся выраженными системные симптомы, такие как желтуха и признаки печеночной недостаточности, включая портальную гипертензию и кровотечение из варикозно расширенных вен.

Пациенты с первичным билиарным циррозом печени имеют повышенный риск развития ГЦК. Основными причинами смерти при первичном билиарном циррозе печени является печеночная недостаточность, массивные кровотечения из варикозно расширенных вен и вторичные инфекции. У лиц с первичным билиарным циррозом печени могут быть и внепеченочные проявления аутоиммунного поражения, например сухость слизистой оболочки глаз и рта (синдром Шегрена), системный склероз, тиреоидит, ревматоидный артрит, феномен Рэйнальда, мембранозная нефропатия, целиакия.

Специфическое лечение первичного билиарного цирроза печени отсутствует, однако применение уродезоксихолевой кислоты на ранней стадии заболевания приводит к полной ремиссии и увеличивает продолжительность жизни в 25-30% случаев. Механизм действия уродезоксихолевой кислоты не ясен. У пациентов на поздних стадиях заболевания оптимальным методом лечения является трансплантация печени.

Первичный билиарный цирроз печени
а - Первичный билиарный цирроз, I стадия.
Микроскопическое исследование: определены разрушенные желчные протоки, а также гранулематозные и гистиоцитарные реакции, связанные с повреждением эпителия желчных протоков.
б - Первичный билиарный цирроз, II стадия. Микроскопическое исследование: видны измененные портальные тракты, расширенные за счет плотного лимфоплазмоцитарного инфильтрата, количество желчных протоков уменьшено, однако на периферии определяется пролиферация небольших протоков, большинство из которых незрелы и лишены просвета.
Окраска гематоксилин-эозином (х 180).
в - Первичный билиарный цирроз, II стадия. На месте разрушенных желчных протоков определяются скопления лимфоидных клеток, гепатоциты окружены участками участками ступенчатых некрозов.
Окраска гематоксилин-эозином (х 75).
Болезни внутрипеченочных желчных путей

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) первичного склерозирующего холангита"

Оглавление темы "Патогенез болезней печени":
  1. Механизм развития (патогенез) холестаза новорожденных
  2. Механизм развития (патогенез) вторичного билиарного цирроза печени
  3. Механизм развития (патогенез) первичного билиарного цирроза печени
  4. Механизм развития (патогенез) первичного склерозирующего холангита
  5. Механизм развития (патогенез) аномалий желчных протоков и кист печени
  6. Механизм развития (патогенез) тромбоза воротной вены
  7. Механизм развития (патогенез) нарушения внутрипеченочного кровотока
  8. Механизм развития (патогенез) синдрома Бадда-Киари - тромбоза печеночных вен
  9. Механизм развития (патогенез) синдрома обструкции синусоидов печени
  10. Механизм развития (патогенез) осложнений трансплантации печени

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: