Механизм развития (патогенез) первичного билиарного цирроза печени
Первичный билиарный цирроз печени — это воспалительное аутоиммунное заболевание, поражающее главным образом внутрипеченочные желчные протоки. Первым признаком этого заболевания является наличие негнойной воспалительной деструкции внутрипеченочных желчных протоков среднего диаметра.
Это сопровождается воспалением портальных трактов, рубцеванием и последующим развитием печеночной недостаточности и цирроза печени. Диагноз «первичный билиарный цирроз печени» пациент воспринимает с ужасом, хотя цирроз печени разовьется у него через много лет, особенно в тех случаях, когда диагноз ставят на ранней прецирротической стадии.
Первичный билиарный цирроз печени может развиться в возрасте от 20 до 80 лет, пик заболеваемости приходится на 40-50 лет. Женщины заболевают в 6 раз чаще мужчин. Заболеваемость первичным билиарным циррозом печени в США составляет 27 случаев на 1 млн населения: 7 случаев среди мужчин и 45 случаев среди женщин. Заболеваемость и распространенность первичного билиарного цирроза печени ежегодно увеличиваются.
При этом отмечается четкое географическое распределение, что позволяет предположить важную роль генетических и экологических факторов в патогенезе заболевания. Члены семей пациентов с первичным билиарным циррозом печени имеют повышенный риск развития заболевания. Обычно болезнь начинается с жалоб на быструю утомляемость и кожный зуд. Типичными признаками являются увеличение печени и ксантелазмы века, развивающиеся в результате скопления в медиальной части века макрофагов, нагруженных холестерином. В 25-40% наблюдений отмечают гиперпигментацию вследствие накопления меланина, а также воспалительную артропатию.
Поздними проявлениями заболевания являются симптомы хронического заболевания печени, например телеангиэктазии. Через 20 лет или позднее развиваются цирроз печени и его осложнения, включая портальную гипертензию с кровотечениями из варикозно расширенных вен и печеночную энцефалопатию.
Практически всегда, даже на начальных стадиях заболевания, отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы и холестерина в сыворотке крови. Гипербилирубинемию выявляют на более поздних стадиях заболевания, что обычно указывает на начало печеночной недостаточности. Антимитохондриальные антитела присутствуют в плазме крови у 90-95% пациентов. Эти антитела высокоспецифичны для первичного билиарного цирроза печени и вместе с повышенными уровнями щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептидазы являются маркерами холестаза.
б - Подкожные ксантомы на тыльной стороне руки у пациента с первичным билиарным циррозом печени.
а) Патогенез. Патогенез первичного билиарного цирроза неизвестен. Предполагают множество потенциальных механизмов патогенеза, включая нарушение экспрессии молекул МНС класса II в эпителиальных клетках желчных протоков, скопление аутореактивных Т-клеток вокруг желчных протоков, воздействие на гепатоциты антимитохондриальных антител (аутоантител, специфических для первичного билиарного цирроза печени), а также других антител на компоненты клетки, среди которых белки ядерных пор и центромерные белки. Антимитохондриальные антитела направлены против компонента Е2 пируватдегид-рогеназного комплекса (PDC-E2).
У этих пациентов также присутствуют РЭС-Е2-специфические Т-клетки, что подтверждает концепцию иммуноопосредованного патогенеза первичного билиарного цирроза печени.
Выраженное расширение портальных трактов за счет инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками.
Вокруг желчного протока формируется гранулема с признаками деструктивных изменений.
б) Морфология. Первичный билиарный цирроз печени является типичным примером состояний, приводящих к фиброзу мелких желчных протоков и циррозу. Первичный билиарный цирроз печени — это очаговое и морфологически очень вариабельное заболевание с разной степенью выраженности изменений в различных участках печени. На прецирротической стадии портальные тракты инфильтрированы многочисленными лимфоцитами, макрофагами, плазматическими клетками и небольшим количеством эозинофилов.
В междольковых желчных протоках, также инфильтрированных лимфоцитами, могут присутствовать неказеозные гранулемы, при этом сами протоки подвергаются прогрессирующему разрушению. Со временем нарушение внутрипеченочного тока желчи приводит ко вторичному повреждению печени.
В портальных трактах проксимальнее поврежденных желчных протоков отмечаются пролиферация желчных канальцев, воспаление и некроз прилегающей перипортальной паренхимы печени, в которой образуются генерализованные холестазы. Спустя годы рубцевание портальных трактов и необратимый мостовидный фиброз приводят к циррозу печени.
В начале заболевания печень выглядит нормальной, однако по мере прогрессирования первичного билиарного цирроза печени желчные стазы придают ей зеленоватый цвет. Капсула печени остается гладкой и блестящей до момента появления бугристости, отражающей формирование фиброзных септ. Этот признак указывает на выраженный мономорфный мелкоузловой цирроз. Масса печени в начале заболевания не изменена или немного увеличена из-за воспаления, но по мере прогрессирования болезни неуклонно снижается.
В большинстве случаев макроскопическая картина на терминальной стадии заболевания неотличима от таковой при вторичном билиарном циррозе печени или при циррозе печени после хронического гепатита, вызванного другими причинами.
в) Клинические признаки. В начальной стадии заболевание может протекать бессимптомно, и пациенты не предъявляют никаких жалоб в течение многих лет. Со временем появляются первые признаки: зуд, недомогание и дискомфорт в животе, позднее к ним присоединяются гиперпигментация кожи, ксантелазмы, стеаторея и связанные с нарушением всасывания витамина D остеомаляция и/или остеопороз. В терминальной стадии заболевания становятся выраженными системные симптомы, такие как желтуха и признаки печеночной недостаточности, включая портальную гипертензию и кровотечение из варикозно расширенных вен.
Пациенты с первичным билиарным циррозом печени имеют повышенный риск развития ГЦК. Основными причинами смерти при первичном билиарном циррозе печени является печеночная недостаточность, массивные кровотечения из варикозно расширенных вен и вторичные инфекции. У лиц с первичным билиарным циррозом печени могут быть и внепеченочные проявления аутоиммунного поражения, например сухость слизистой оболочки глаз и рта (синдром Шегрена), системный склероз, тиреоидит, ревматоидный артрит, феномен Рэйнальда, мембранозная нефропатия, целиакия.
Специфическое лечение первичного билиарного цирроза печени отсутствует, однако применение уродезоксихолевой кислоты на ранней стадии заболевания приводит к полной ремиссии и увеличивает продолжительность жизни в 25-30% случаев. Механизм действия уродезоксихолевой кислоты не ясен. У пациентов на поздних стадиях заболевания оптимальным методом лечения является трансплантация печени.
Микроскопическое исследование: определены разрушенные желчные протоки, а также гранулематозные и гистиоцитарные реакции, связанные с повреждением эпителия желчных протоков.
б - Первичный билиарный цирроз, II стадия. Микроскопическое исследование: видны измененные портальные тракты, расширенные за счет плотного лимфоплазмоцитарного инфильтрата, количество желчных протоков уменьшено, однако на периферии определяется пролиферация небольших протоков, большинство из которых незрелы и лишены просвета.
Окраска гематоксилин-эозином (х 180).
в - Первичный билиарный цирроз, II стадия. На месте разрушенных желчных протоков определяются скопления лимфоидных клеток, гепатоциты окружены участками участками ступенчатых некрозов.
Окраска гематоксилин-эозином (х 75).
- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизм развития (патогенез) первичного склерозирующего холангита"
Оглавление темы "Патогенез болезней печени":- Механизм развития (патогенез) холестаза новорожденных
- Механизм развития (патогенез) вторичного билиарного цирроза печени
- Механизм развития (патогенез) первичного билиарного цирроза печени
- Механизм развития (патогенез) первичного склерозирующего холангита
- Механизм развития (патогенез) аномалий желчных протоков и кист печени
- Механизм развития (патогенез) тромбоза воротной вены
- Механизм развития (патогенез) нарушения внутрипеченочного кровотока
- Механизм развития (патогенез) синдрома Бадда-Киари - тромбоза печеночных вен
- Механизм развития (патогенез) синдрома обструкции синусоидов печени
- Механизм развития (патогенез) осложнений трансплантации печени