Механизмы развития тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД)

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой сочетание генетически различных синдромов с общим признаком — дефектами гуморального и клеточного иммунитета.

У пораженных детей наблюдаются оральный кандидоз (выраженная молочница), обширные опрелости и задержка развития. У некоторых детей вскоре после рождения возникают кореподобные высыпания, поскольку материнские Т-клетки, проникающие через плаценту, действуют на плод, вызывая болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ).

Больные тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД) крайне чувствительны к рецидивирующим тяжелым инфекциям, причина которых — широкий спектр микроорганизмов, включая С. albicans, P. jiroveci, Pseudomonas spp., цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы и другие бактерии. Без трансплантации костного мозга летальный исход наступает в течение первого года жизни.

Несмотря на общие клинические проявления, лежащие в их основе дефекты совершенно различны при разных формах тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) , а во многих случаях природа генетического дефекта неизвестна. При ТКИД дефект часто локализуется в Т-клеточном комиартменте со вторичным поражением гуморального иммунитета.

Наиболее частая форма ТКИД (50-60% больных) представляет собой сцепленное с Х-хромосомой заболевание, поэтому оно чаще поражает мальчиков. Генетическим дефектом при этой форме является мутация субъединицы общей у-цепи рецепторов цитокинов. Этот трансмембранный белок — один из передающих сигнал компонентов рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15 и IL-21.

IL-7 необходим для выживания и пролиферации лимфоидных клеток-предшественников, в особенности Т-клеточных. В результате дефекта сигнала через рецептор IL-7 происходит нарушение самых ранних стадий созревания лимфоцитов, в первую очередь Т-клеток. Количество Т-клеток значительно снижается. И хотя число В-клеток остается нормальным, продукция антител резко снижается вследствие отсутствия помощи Т-клеток.

IL-15 играет определенную роль в созревании и пролиферации NK-клеток. Поскольку общая у-цепь является компонентом рецептора IL-15, у пациентов с ТКИД часто отмечается дефицит NK-клеток.

Оставшиеся случаи тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частой причиной аутосомно-рецессивного ТКИД служит дефицит фермента аденозиндезаминазы. Хотя механизм, посредством которого дефицит аденозиндезаминазы приводит к ТКИД, не вполне ясен, предполагают, что дефицит аденозиндезаминазы обусловливает накопление дезоксиаденозина и его производных (например, дезокси-АТФ), токсичных для быстро делящихся незрелых лимфоцитов, особенно принадлежащих к Т-клеточной линии.

В связи с этим количество Т-лимфоцитов снижается в большей степени, чем В-клеток.

Обнаружены и другие, менее распространенные причины аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД):

- мутация генов, активирующих рекомбинацию, предотвращает соматическую перестройку, существенную для построения генов TCR и Ig. Происходит блокада развития Т- и В-клеток;

- мутации внутриклеточной киназы JAK3, которая играет важную роль в передаче сигналов через общую у-цепь рецепторов цитокинов (которая, как указано ранее, подвержена мутациям при ТКИД, сцепленном с Х-хромосомой). Следовательно, мутации JAK3 оказывают такой же эффект, как мутации у-цепи;

- мутации сигнальных молекул, включая киназы, ассоциированные с антигенным TCR, и компоненты кальциевых каналов, необходимые для притока кальция и активации многих сигнальных путей;

- мутации, нарушающие экспрессию молекул МНС класса II и препятствующие развитию Т-клеток CD4+. Т-клетки CD4+ обусловливают клеточный иммунитет и помогают В-клеткам, поэтому недостаточность молекул МНС класса II приводит к развитию комбинированного иммунодефицита. Это заболевание, известное как синдром «голых» лимфоцитов, обычно развивается вследствие мутаций факторов транскрипции, необходимых для экспрессии МНС-генов класса II.

Результаты гистологического исследования при тяжелом комбинированном иммунодефиците (ТКИД) зависят от характера поражения. В случае двух наиболее частых форм (дефицита аденозиндезаминазы и мутации у-цепи) тимус имеет небольшие размеры и лишен лимфоидных клеток. При ТКИД, вызванном дефицитом аденозиндезаминазы, могут быть обнаружены остатки телец Гассаля, тогда как при ТКИД, сцепленном с Х-хромосомой, тимус содержит дольки недифференцированных эпителиальных клеток, чем напоминает тимус плода. В обоих случаях другие лимфоидные ткани гипоплазированы с заметным обеднением клетками Т-клеточных зон, а в некоторых случаях и Т-, и В-клеточных зон.

В настоящее время основным способом лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) служит трансплантация костного мозга, однако ТКИД, сцепленный с Х-хромосомой, представляет собой первое заболевание человека, при котором оказалась успешной генотерапия. Для этой цели индуцируют экспрессию нормального гена у-цепи стволовыми клетками костного мозга пациента, используя ретровирусный вектор, и трансплантируют клетки обратно пациенту. Клинический опыт еще небольшой, однако у некоторых пациентов отмечено восстановление иммунной системы в течение года после терапии.

К сожалению, у 20% таких пациентов развилась острая Т-клеточная лейкемия, по-видимому вследствие активации онкогенов интегрированным ретровирусом, что свидетельствует об опасности такого генотерапевтического подхода. Для лечения пациентов с дефицитом аденозиндезаминазы также использовали трансплантацию костного мозга, а недавно применили метод генотерапии с введением нормального гена аденозиндезаминазы в клетки-предшественники Т-лимфоцитов.

Патогенез первичных иммунодефицитов
Упрощенная схема развития лимфоцитов, на которой показаны этапы развития, нарушенные при некоторых первичных иммунодефицитах.
Для некоторых расстройств в скобках указан ответственный за них ген.
ADA — аденозиндезаминаза; AID — дезаминаза, индуцированная активацией; CD40L — лиганд CD40 (известный также как CD154);
Ig — иммуноглобулин; МНС — главный комплекс гистосовместимости; TCR — Т-клеточный рецептор; ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы развития иммунодефицита с тромбоцитопенией и экземой (синдрома Вискотта-Олдрича)"

Оглавление темы "Заболевания иммунной системы":
  1. Механизмы развития синдрома гипер-IgM
  2. Механизмы развития синдрома Ди Джорджи (гипоплазии тимуса)
  3. Механизмы развития тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД)
  4. Механизмы развития иммунодефицита с тромбоцитопенией и экземой (синдрома Вискотта-Олдрича)
  5. Механизмы развития генетической недостаточности системы комлемента
  6. Вторичные иммунодефициты и их характеристика
  7. Распространенность СПИД (ВИЧ) и группы риска
  8. Свойства ВИЧ и его строение
  9. Механизмы развития ВИЧ-инфекции - жизненный цикл ВИЧ
  10. Механизмы иммунодефицита при ВИЧ-инфекции

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: