Причины синдрома Тернера и механизмы его развития

Причины синдрома Тернера и механизмы его развития

Синдром Тернера, характеризующийся первичным гипогонадизмом у фенотипических женщин, возникает в результате частичной или полной моносомии Х-хромосомы. Этот синдром — наиболее распространенная аномалия половых хромосом у женщин, поражающая 1 из 2000 живорожденных девочек.

Известны три кариотипа синдрома Тернера, которые выявляют с помощью рутинных цитогенетических методов. Полное отсутствие Х-хромосомы, приводящее к кариотипу 45,X, обнаруживается в 57% случаев. Из оставшихся 43% у одной трети (14%) выявляют структурные аномалии Х-хромосомы, у двух третей (29%) — мозаицизм. Конечным эффектом большинства структурных аномалий является формирование частичной моносомии Х-хромосомы. В порядке уменьшения частоты к структурным аномалиям относят:
(1) изохромосомы длинного плеча 46,X,i(X)(ql0), когда происходит утрата короткого плеча;
(2) делеции частей и короткого плеча, и длинного плеча, приводящие к образованию кольцевой хромосомы 46,Х,r(Х);
(3) делеции части короткого или длинного плеча — 46X,del(Xq) или 46X,del(Xp).

Пациенты с мозаичным типом имеют популяцию клеток с кариотипом 45,X и как минимум одну популяцию клеток с нормальным или аберрантным кариотипом. Примерами мозаичного кариотипа у женщин с синдромом Тернера могут быть следующие хромосомные наборы: 45,Х/46,XX; 45,Х/46,XY; 45,Х/47,XXX; 45,X/46,X,i(X)(ql0).

Последние исследования указывают на то, что мозаицизм может быть значительно более распространенным явлением (30%), чем выявляют традиционными цитогенетическими методами. При использовании более чувствительных технологий, в т.ч. метода FISH (см. далее) и полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также при анализе нескольких клеточных линий (например, периферической крови и фибробластов) частота мозаицизма достигает 75%.

В связи с тем что 99% эмбрионов с кариотипом 45,X нежизнеспособны, многие исследователи полагают, что пациентов с синдромом Тернера, не имеющих мозаичный кариотип, не существует. Необходимо помнить о наличии гетерогенности кариотипов при синдроме Тернера, т.к. именно она приводит к значительным различиям в фенотипах. У пациентов с кариотипом 45,X или с большим количеством клеток с таким кариотипом фенотипические изменения более тяжелые, чем у больных с легко определяемым мозаицизмом.

Последние могут иметь практически нормальный внешний вид, и единственным симптомом может быть первичная аменорея. Пациенты с наличием популяции клеток с Y-хромосомой (например, с кариотипом 45,Х/46,XY) имеют повышенный риск развития гонадобластом.

В наиболее тяжелых случаях заболевание проявляется еще в детстве отеком дорсальных поверхностей кистей и стоп вследствие лимфостаза и иногда отеком задней части шеи. Последний симптом связан со значительным расширением лимфатических каналов, приводящим к так называемой гигроме. С возрастом отек несколько спадает, однако на шее остаются нарост и избыток кожи.

Часто встречаются врожденные пороки сердца (в 25-50% случаев), среди которых наиболее распространенными являются левосторонние сердечно-сосудистые мальформации, в частности предпротоковая коарктация аорты, и бикуспидальный аортальный клапан. Сердечно-сосудистые аномалии — главная причина смерти детей с синдромом Тернера.

Основные клинические признаки этого синдрома указаны на рисунке ниже. В подростковом возрасте не происходит нормальное развитие вторичных половых признаков: гениталии остаются инфантильными, молочные железы развиваются минимально, на лобке практически отсутствуют волосы. Умственная деятельность у таких пациентов обычно нормальная, однако были замечены минимальные нарушения в невербальной зрительно-пространственной переработке информации. Для постановки диагноза особенно значимыми симптомами являются низкорослость (рост редко превышает 150 см) и аменорея.

Синдром Тернера является наиболее важной причиной аменореи, он обнаруживается у 30% больных с этим симптомом. По неизвестным пока причинам у 50% больных синдромом Тернера вырабатываются антитела к щитовидной железе, и в 50% таких случаев у пациентов диагностируют клинически значимый гипотироидизм. Также необъяснимы снижение толерантности к глюкозе, ожирение и инсулинорезистентность, выявляемые у большинства больных синдромом Тернера. Особенно необходимо помнить об инсулинорезистентности, т.к. лечение таких больных гормоном роста приводит к увеличению резистентности к инсулину.

В связи с отсутствием ясности в патогенезе этого заболевания проводят исследования, которые, возможно, прольют свет на механизмы его развития. Как уже упоминалось ранее, во время оогенеза обе Х-хромосомы находятся в активном состоянии и необходимы для нормального развития яичников. При нормальном развитии плода яичники содержат до 7 млн ооцитов. Постепенно их количество уменьшается и к возрасту менархе составляет около 400 тыс. К наступлению менопаузы в яичнике остаются не более 10 тыс. ооцитов.

При синдроме Тернера яичники плода развиваются нормально, однако отсутствие второй Х-хромосомы приводит к усиленной гибели яйцеклеток и их полному исчезновению к двухлетнему возрасту. В некотором смысле менопауза наступает еще до менархе, при этом яичники имеют вид атрофич-ных фиброзных тяжей без яйцеклеток и фолликулов (стрик-яичники). Поскольку у пациентов с синдромом Тернера есть и другие (негонадные) аномалии, можно сделать вывод, что на Х-хромосоме располагаются гены, необходимые для нормального роста и развития соматических тканей.

Среди генов, участвующих в развитии фенотипа синдрома Тернера, особый интерес представляет генгомеобокс низкорослости (SHOX), расположенный на Хр22.33. Это один из тех генов, которые остаются активными на обеих копиях Х-хромосомы. Активные гомологи гена SHOX также были обнаружены на коротком плече Y-хромосомы. Таким образом, нормальные мужчины и женщины имеют две копии этого гена. Одной копии недостаточно для развития нормального роста.

Известно, что делеции гена SHOX обнаруживаются у 2-5% детей с низким ростом и здоровых во всех других отношениях. Являясь ключевым регулятором роста, этот ген экспрессируется в процессе развития плода в некоторых трубчатых костях, в т.ч. лучевой, локтевой, большой и малой берцовых, а также в первой и второй фарингеальных дугах. Утрата одной копии этого гена приводит к низкорослости, а дополнительная его копия обусловливает очень высокий рост, но дефицитом гена SHOX нельзя объяснить другие важные клинические признаки синдрома Тернера, например пороки сердца и эндокринные нарушения.

По-видимому, на Х-хромосоме располагаются и другие гены, приводящие к развитию соответствующего фенотипа.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

Оглавление темы "Патофизиология генетических болезней":