Причины синдрома Марфана и механизмы его развития

Синдром Марфана — это заболевание соединительной ткани, которое характеризуется нарушениями скелета, зрительного аппарата и сердечно-сосудистой системы. Распространенность этого синдрома составляет 1 случай на 5000 человек. В 70-85% случаев синдром Марфана наследуется по аутосомно-доминантному типу. Остальные случаи являются спорадическими и развиваются вследствие новых мутаций.

а) Патогенез. При синдроме Марфана наследуется дефект внеклеточного гликопротеина фибриллина-1. Этот гликопротеин является основным компонентом микрофибрилл внеклеточного матрикса (ВКМ). Микрофибриллы служат каркасом для отложения тропоэластина, который необходим для формирования эластических волокон.

Микрофибриллы присутствуют во всем организме, но их особенно много в аорте, связках и цилиарном теле, которое поддерживает хрусталик. Именно эти ткани при синдроме Марфана поражаются в первую очередь.

Фибриллин существует в двух гомологичных формах — фибриллин-1 и -2. Эти формы кодируются двумя генами — FBN1 и FBN2, которые располагаются на хромосомах 15q21.1 и 5q23.31 соответственно. Мутации гена FBN1 приводят к формированию синдрома Марфана. Мутации гена FBN2 встречаются реже и связаны с врожденной контрактурной арахнодакти-лией — аутосомно-доминантным заболеванием, которое характеризуется аномалиями скелета. Анализ выявил более 600 вариантов мутаций гена FBN1 у пациентов с синдромом Марфана.

Большинство из этих мутаций представляют собой миссенс-мутации, которые приводят к образованию аномального фибриллина-1. В то время как многие патологические признаки синдрома Марфана обусловлены изменениями механических свойств ВКМ, связанными с аномальной структурой фибриллина, некоторые другие характерные признаки, например избыточный рост костей, сложно объяснить снижением эластичности тканей. Последние исследования указывают на то, что утрата микрофибрилл приводит к формированию аномального TGF-b и чрезмерной его активности.

Это связано с тем, что нормальные микрофибриллы секвестрируют TGF-b, контролируя таким образом биодоступность этого цитокина. Избыточная активация сигнального пути TGF-b разрушает сосудистую стенку гладких мышц и целостность ВКМ. Эту гипотезу также поддерживают два других наблюдения. В одном наблюдении у небольшого количества пациентов с клиническими признаками синдрома Марфана мутаций в гене FBN1 не было, однако присутствовали нарушения гена рецепторов к TGF-b.

Во втором наблюдении в мышиной модели синдрома Марфана, вызванного мутациями в гене FBN1, введение антител к TGF-b предотвращало изменения в аорте и митральном клапане. Клинические испытания такого лечения людей кажутся многообещающими.

Дети с синдромом Марфана

б) Морфология. Патология скелета — наиболее выраженный признак синдрома Марфана. Для больных характерны необычайно высокий рост и патологически длинные конечности, пальцы рук и ног. Связки суставов кистей и стоп обладают чрезмерной эластичностью, вследствие чего кажется, что суставы двойные. Обычно наблюдается переразгибание большого пальца кисти в сторону запястья.

Часто встречается долихоцефалиядлинноголовость») с фронтальными выступами на черепе и четко выраженными надглазничными выпуклостями. Могут обнаруживаться различные варианты деформации позвоночника: кифоз, сколиоз либо ротация и смещение грудных или поясничных позвонков. Часто изменяется форма грудной клетки — она становится воронкообразной (глубокая депрессия грудины) или килевидной.

Встречаются различные варианты изменений органа зрения. Наиболее характерной патологией является подвывих или дислокация (обычно кнаружи и вверх) хрусталика (ectopia lentis). Это нарушение так редко встречается у людей в отсутствие синдрома Марфана, что обнаружение билатеральной дислокации хрусталика должно вызвать подозрение о наличии этого генетического заболевания.

Наиболее серьезные последствия может иметь поражение сердечно-сосудистой системы. Самыми распространенными патологическими состояниями при синдроме Марфана являются пролапс митрального клапана и, что более опасно, дилатация восходящей части аорты вследствие кистозного медионекроза. Гистологические изменения средней оболочки аорты аналогичны таковым при кистозном медионекрозе, не связанном с синдромом Марфана.

Утрата поддерживающей функции медии (средней оболочки аорты) приводит к прогрессирующей дилатации фиброзного кольца аортального клапана и корня аорты, обусловливая тяжелую аортальную недостаточность. В дополнение к этому избыточная активация сигнального пути TGF-р в адвентиции, вероятно, вносит свой вклад в аортальную дилатацию. Ослабление медии предрасполагает к разрывам интимы, которые могут инициировать интрамуральное кровотечение и образование гематомы, просачивающейся между слоями средней оболочки аорты, и приводит к расслоению ее стенки. При расслоении стенки аорты на большом протяжении, иногда до корня аорты или вниз до подвздошных артерий, часто происходит разрыв стенки аорты, что является причиной смерти 30-45% пациентов с синдромом Марфана.

Генетика синдрома Марфана

в) Клинические признаки. Несмотря на то что поражение митрального клапана встречается гораздо чаще, оно клинически менее значимо, чем поражение аорты. Утрата поддерживающей функции соединительной ткани в створках митрального клапана делает их мягкими и колышущимися, приводя к формированию синдрома пролабирования створок митрального клапана. Патологии клапанов в сочетании с удлинением хордальных нитей часто приводят к митральной регургитации.

Аналогичные изменения могут происходить в трикуспидальном клапане и, реже, в аортальном. Эхокардиография в значительной степени увеличила выявляемость сердечно-сосудистых нарушений и стала ценным исследованием при диагностике синдрома Марфана. Наиболее распространенной причиной смерти является разрыв расслоившейся аневризмы аорты, другая важная причина смерти — сердечная недостаточность.

Описанные признаки типичны для синдрома Марфана, но необходимо отметить, что для данного заболевания характерна значительная вариабельность степени клинических проявлений. Пациенты с тяжелыми поражениями органа зрения или сердечно-сосудистой системы могут не иметь никаких признаков повреждения скелета, а пациенты со значительными изменениями опорно-двигательного аппарата могут иметь хорошее зрение.

Вариабельность степени клинических проявлений может прослеживаться и внутри семьи, но межсемейная вариабельность встречается гораздо чаще и проявляется в большей мере. В связи с этим клинический диагноз «синдром Марфана» должен основываться на наличии существенных поражений двух из четырех систем органов (опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, органа зрения и кожи) и менее явного поражения других органов.

Для объяснения причин вариабельности проявлений синдрома Марфана была выдвинута гипотеза, что это заболевание является генетически гетерогенным. К настоящему моменту все исследования, за исключением одного, указывают на мутации гена FBN1, расположенного на хромосоме 15q21.1, как на возможную причину этого заболевания, а различные проявления объясняются аллельными мутациями внутри одного локуса. Поскольку ген FBN1 имеет очень большие размеры и в нем было обнаружено большое разнообразие мутаций, прямая диагностика этого состояния с помощью секвенирования ДНК не представляется возможной, но с появлением новых технологий это может измениться.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины синдрома Элерса-Данло (СЭД) и механизмы его развития"

Оглавление темы "Патофизиология болезней обмена":
  1. Биохимические и молекулярные основы болезней
  2. Причины синдрома Марфана и механизмы его развития
  3. Причины синдрома Элерса-Данло (СЭД) и механизмы его развития
  4. Причины семейной гиперхолестеринемии и механизмы ее развития
  5. Причины лизосомных болезней накопления и их варианты
  6. Причины болезни Тея-Сакса и механизмы ее развития
  7. Причины болезни Ниманна-Пика и механизмы ее развития
  8. Причины болезни Гоше и механизмы ее развития
  9. Причины мукополисахаридозов и механизмы их развития
  10. Причины гликогенозов (болезней накопления гликогена) и механизмы их развития

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: