Причины синдрома Дауна и механизмы его развития

Трисомия по 21-й хромосоме (синдром Дауна) является наиболее распространенной хромосомной патологией (в США заболеваемость составляет 1 случай на 700 новорожденных) и основной причиной врожденного слабоумия. У 95% всех больных обнаруживается трисомия по 21-й хромосоме. Это означает, что их хромосомный набор представлен 47 хромосомами.

Выявляют дополнительную 21-ю хромосому методом FISH с использованием флуоресцентной метки, специфической к 21-й хромосоме. В большинстве остальных случаев число хромосом нормальное, однако присутствует дополнительный хромосомный материал вследствие транслокации. Как уже было отмечено ранее, наиболее частой причиной трисомии, а следовательно, и синдрома Дауна является нерасхождение хромосом при мейозе. Родители таких детей имеют нормальный кариотип и являются здоровыми во всех отношениях.

Серьезное влияние на заболеваемость синдромом Дауна оказывает возраст матери: это заболевание выявляют у женщин моложе 20 лет в 1 случае на 1550 живых новорожденных, а у женщин старше 45 лет в 1 случае на 25 живых новорожденных. Связь с возрастом матери позволяет предположить, что в большинстве случаев нерасхождение хромосом происходит в яйцеклетке. Исследования с использованием полиморфизмов ДНК для отслеживания источника 21-й хромосомы выявили, что в 95% случаев дополнительная хромосома имеет материнскую природу. Несмотря на множество гипотез, причина, по которой яйцеклетка имеет повышенную предрасположенность к нерасхождению, до сих пор не установлена.

В 4% случаев синдрома Дауна дополнительный хромосомный материал появляется вследствие центромерного слияния длинного плеча 21-й хромосомы с другой акроцентрической хромосомой (например, 22-й или 14-й). Поскольку оплодотворенная яйцеклетка уже содержит две нормальные 21-е аутосомы, транс-лоцированный материал представляет собой третью копию генетического материала, расположенного на 21-й хромосоме.

Такие случаи часто (но не всегда) являются семейными, и транслоцированная хромосома наследуется от одного из родителей (как правило, матери), который обычно является носителем центромерного слияния, например мать имеет кариотип 45,XX,der(14;21)(q10;q10).

В 1% случаев у пациентов обнаруживается мозаицизм, при котором часть клеток имеет 46 хромосом, а часть — 47. Это возникает в результате митотического нерасхождения 21-й хромосомы на ранних стадиях эмбриогенеза. Симптомы в таких случаях более мягкие, варьируют в зависимости от пропорции аномальных клеток. В случае центромерного слияния или мозаичного типа синдрома Дауна возраст матери не имеет значения.

Трисомия 21 при синдроме Дауна
Анализ интерфазного ядра методом FISH с использованием локус-специфических проб на 13-й хромосоме (зеленый цвет) и 21-й хромосоме (красный цвет),
выявляющих три красных сигнала, что характерно для трисомии по 21-й хромосоме.

Характерные клинические диагностические признаки синдрома Дауна — эпикантус, косая глазная щель и плоский профиль лица — обычно хорошо выражены уже при рождении. Синдром Дауна — ведущая причина умственной отсталости; 80% больных имеют 10 в пределах от 25 до 50. По иронии судьбы эти тяжелобольные дети могут отличаться более мягким, застенчивым характером, чем их здоровые братья и сестры.

Необходимо отметить, что в некоторых случаях при мозаичной форме синдрома Дауна больные имеют незначительные фенотипические изменения и нормальный или практически нормальный интеллект. Помимо отмеченных фенотипических изменений и умственной отсталости необходимо упомянуть следующие характерные для синдрома Дауна клинические признаки:
- 40% пациентов с трисомией по 21-й хромосоме имеют пороки сердца, наиболее распространенными из которых являются дефекты эндокардиальной подушки, в т.ч. дефекты межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки, пороки атриовентрикулярных клапанов. Проблемы с сердцем служат причиной большинства летальных исходов в раннем детстве. Часто встречаются и другие пороки развития, например атрезия пищевода и тонкой кишки;
- дети с трисомией по 21-й хромосоме имеют в 10-20 раз больший риск заболеть острой лейкемией. Встречаются острая лимфобластная лейкемия и миелоидная лейкемия. Последняя чаще всего имеет форму острой мегакариобластной лейкемии;
- практически у всех больных синдромом Дауна старше 40 лет развиваются нейропатологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (дегенеративного заболевания головного мозга);
- для больных синдромом Дауна характерен аномальный иммунный ответ, предрасполающий к тяжелым инфекциям, чаще всего поражающим легкие, и аутоиммунному тиреоидиту. Несмотря на то что было обнаружено несколько вариантов нарушений работы Т-лимфоцитов, причина иммунологического дисбаланса до сих пор не ясна.

Клиника синдрома Дауна

Развитие уровня медицинской помощи таким больным привело к увеличению продолжительности их жизни, которая в настоящее время составляет в среднем 47 лет (по сравнению с 25 годами в 1983 г.).

Хотя кариотип и клинические признаки синдрома Дауна известны уже давно, молекулярные основы развития этого заболевания до сих пор остаются неясными. 21-я хромосома несет на себе около 430 генов. Интересно, что она содержит несколько кластеров, гены которых, как предполагается, участвуют в общем для них биологическом пути. Например, 16 генов отвечают за митохондриальный энергетический путь, несколько других генов влияют на развитие ЦНС, еще одна группа генов участвует в метаболизме фолата. Каким образом каждая из этих групп генов влияет на развитие синдрома Дауна, остается неизвестным.

Сторонники гипотезы дозы гена (количества копий определенного гена в расчете на ядро одной клетки) полагают, что фенотипические характеристики трисомии по 21-й хромосоме связаны с чрезмерной экспрессией генов. В реальности только 37% генов на 21-й хромосоме подвергаются чрезмерной (150%) экспрессии, в то время как остальные имеют различные степени изменения экспрессии.

Сложность в определении специфических генов, участвующих в патогенезе синдрома Дауна, связана еще и с тем, что на 21-й хромосоме локализуются несколько микроРНК, которые могут подавлять трансляцию генов на других хромосомах. Таким образом, несмотря на наличие карты генов 21-й хромосомы, прогресс в понимании молекулярных основ синдрома Дауна идет очень медленно.

Клиника синдрома Патау

Другие трисомии. В литературе описаны и другие трисомии — по 8, 9, 13, 18 и 22-й хромосомам, из них только трисомии по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса) и 13-й хромосоме (синдром Патау) встречаются достаточно часто.

Они имеют сходные с трисомией 21 кариотипы и клинические признаки. Например, в большинстве случаев трисомий причиной служит нерасхождение хромосом во время мейоза. Следовательно, для синдрома Эдвардса и синдрома Патау характерно наличие дополнительной копии полной 18-й или 13-й хромосомы. Так же как и при синдроме Дауна, существует связь с возрастом матери, но, в отличие от трисомии по 21-й хромосоме, для этих двух синдромов характерны более тяжелые и разнообразные пороки развития, в связи с чем дети редко доживают до 1 года. Большинство из них погибают в течение первых недель или месяцев.

Клиника синдрома Эдвардса

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Причины синдрома делеции хромосомы 22q11.2 и механизмы его развития"

Оглавление темы "Патофизиология генетических болезней":
  1. Алкаптонурия (охроноз) и ее клиника
  2. Комплексные полигенные заболевания и их характеристика
  3. Нормальный кариотип и его характеристика
  4. Структурные аномалии хромосом и их характеристика
  5. Трисомия по 21-й хромосоме (синдром Дауна) и ее характеристика
  6. Причины синдрома Дауна и механизмы его развития
  7. Причины синдрома делеции хромосомы 22q11.2 и механизмы его развития
  8. Цитогенетические болезни при поражении половых хромосом
  9. Причины синдрома Клайнфельтера и механизмы его развития
  10. Причины синдрома Тернера и механизмы его развития

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: