Синтез гема включает 8 реакций. Помимо включения в гемоглобин эритроцитов гем синтезируется практически во всех органах и входит в состав миоглобина, цитохрома Р450, каталазы, перок-сидазы и цитохромов дыхательной цепи. Поскольку гемопротеины абсолютно необходимы для организма, полное ингибирование синтеза гема несовместимо с жизнью.

Частичная (обычно у гетерозигот) недостаточность одного из ферментов, участвующих в синтезе гема, приводит к тяжелым последствиям.

Синтез гема начинается с образования α-амино-β-кетоадипата, который спонтанно превращается в δ-аминолевулинат (δ-аминолевулиновая кислота [δ-АЛК]). Этот этап происходит в митохондриях, он определяет скорость всего процесса синтеза гема и катализируется в эритробластах δ-АЛК-синтетазой-2, в печени — δ-АЛК-синтетазой-1. Активность обоих ферментов ингибируется конечным продуктом — гемом (отрицательная обратная связь).

Механизм ингибирования частично обусловлен связыванием гема в цитозоле с регуляторным элементом профермента и торможением транспорта его в митохондрии.

Проявления нарушения синтеза гема определяются механизмом обратной связи и зависят от снижения активности ферментов данного метаболического пути. При снижении активности δ-АЛК-синтетазы-2 уменьшается количество конечного продукта гема, что вызывает лишь недостаточное повышение активности этого фермента, накопление железа и развитие сидеробластной анемии.

При недостаточности ферментов следующих стадий синтеза гема по механизму обратной связи значительно возрастает количество δ-АЛК, т. к. не происходит ингибирования δ-АЛК-синтетазы. В результате концентрация субстратов всех последующих реакций увеличивается до тех пор, пока не будет синтезироваться достаточное количество тема.

Высокая концентрация промежуточных метаболитов вызывает развитие заболеваний, которые называются первичными порфириями. Растворимые в воде промежуточные метаболиты выделяются с мочой (δ-АЛК, порфобилиноген, уропорфирин), растворимые в липидах — через желчь с калом (копропорфирины, протопорфирины). Порфирины образуются из соответствующих порфиногенов. Обнаружение их в моче или кале имеет диагностическое значение.

Концентрация δ-АЛК повышается при недостаточности δ-АЛК-дегидратазы (порфобилиногенсинтазы) и порфобилиногендезаминазы (также называется гидроксиметилбилансинтетазой), что вызывает развитие острой преходящей порфирии, сопровождающейся повышением концентрации порфобилиногена. Это приводит к развитию нейровегетативных нарушений (тахикардия, тошнота, рвота, запор) и нейропсихогенных расстройств (параличи, судороги, кома, галлюцинации).

Причиной этих нарушений может быть конкуренция между δ-АЛК и нейромедиатором γ-аминомасляной кислоты, имеющей с ней структурное сходство.

При врожденной эритропоэтической порфирии из гидроксиметилбилана неферментативным путем синтезируется уропорфириноген, который под действием ферментов метаболизируется до копропорфириногена I. Копропорфириноген I не метаболизируется и выводится с мочой. У новорожденных это вызывает появление красных пятен на пеленках, а затем на зубах. К другим симптомам относятся повышенная светочувствительность кожи и гемолитическая анемия.

При поздней кожной порфирии, которая встречается чаще, порфирины вызывают поражение кожи (плохо заживающие волдыри) вследствие поглощения света, особенно с длиной волны 440 нм, и воздействия избытка свободных радикалов.

При наследственной копропорфирии, а также пестрой порфирии, особенно распространенной в Северной Африке (около 3 случаев на каждую 1000 белых жителей), повышается уровень δ-АЛК, порфобилиногена и копропорфиринов. Это вызывает нейропсихогенные и дерматологические проявления у больных детей. При протопорфирии (повышение протопорфиринов) после воздействия УФ-лучей развиваются ожоги, зуд и болезненность кожи.

Приобретенные порфирии наблюдаются при отравлении свинцом и характеризуются высоким уровнем δ-АЛК и порфобилиногена. Также они возникают при заболеваниях гепатобилиарной системы, когда снижается экскреция копрофорфирина в желчь.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"

1. Схема нарушения обмена аминокислот
2. Схема нарушения обмена углеводов
3. Схема нарушения обмена жиров (липидозов)
4. Схема нарушения обмена липопротеидов
5. Схема развития подагры
6. Схема развития гемохроматоза
7. Схема развития болезни Вильсона
8. Схема последствий дефицита α-1-антитрипсина
9. Схема развития диспротеинемий (нарушения обмена белков)
10. Схема развития порфирии