Механизмы отторжения трансплантата почки

Почка была первым трансплантированным паренхиматозным органом. К настоящему времени количество пересаженных почек больше, чем любых других органов, поэтому многое из того, что известно о клинических и патологических аспектах пересадки паренхиматозных органов, почерпнуто из исследования аллотрансплантатов почки.

1. Морфология. Реакции отторжения на основании морфологического исследования и изучения их механизмов подразделяют на сверхострые, острые и хронические. Описанные далее морфологические изменения касаются трансплантатов почки. Подобные изменения могут появиться в любом другом васкуляризированном трансплантате органа.

а) Сверхострое отторжение. Такое отторжение происходит в течение нескольких минут или часов после трансплантации. Отторгающаяся почка быстро становится цианотичной, пятнистой и дряблой и экскрети-рует всего лишь несколько капель кровянистой мочи.

В сосудистой стенке откладываются Ig и компоненты системы комплемента, вызывая поражение эндотелия и фибрино-тромбоцитарный тромбоз. В артериолах, клубочках и перитубулярных капиллярах быстро накапливаются нейтрофилы.

По мере того как эти изменения становятся интенсивными и диффузными, капилляры клубочков окклюзируются тромбами, а в стенках артерий развивается фибриноидный некроз. Затем корковый слой почки подвергается полному некрозу (инфаркту), и такую нефункционирующую почку необходимо удалять.

б) Острое отторжение. У пациентов при отсутствии лечения острое отторжение может произойти в течение нескольких дней после трансплантации либо наступить внезапно спустя месяцы или даже годы после прекращения иммуносупрессивной поддержки.

У пациентов могут доминировать клеточные или гуморальные механизмы отторжения. Гистологическое исследование выявило, что гуморальное отторжение ассоциировано с васкулитом, тогда как при клеточном отторжении имеет место выраженная инфильтрация мононуклеарными клетками.

Сверхострое и острое отторжение трансплантата
Морфология сверхострого и острого отторжения аллотрансплантата почки.
(А) Сверхострое отторжение: видны повреждения эпителия, тромбоцитарные и тромбиновые тромбы и ранняя нейтрофильная инфильтрация в клубочке.
(Б) Острое клеточное отторжение: клетки воспаления в интерстиции и между эпителиальными клетками канальца.
(В) Острое гуморальное отторжение (васкулит отторжения): клетки воспаления и пролиферирующие клетки гладких мышц в интиме.

в) Острое клеточное отторжение чаще всего происходит в первые месяцы после трансплантации, и его могут предвещать клинические и биохимические признаки почечной недостаточности.

Гистологически можно обнаружить обширную интерстициальную инфильтрацию мононуклеарными клетками и отек, а также умеренно выраженные интерстициальные геморрагии. Иммуногистохимическое окрашивание выявляет Т-лимфоциты CD4+ и CD8+, экспрессирующие Т-клеточные маркеры активации, в частности a-цепь рецептора IL-2. Клубочковые и пери-тубулярные капилляры содержат большое число мононуклеарных клеток, которые также могут распространяться в канальцы, вызывая локальный тубулярный некроз.

В дополнение к повреждению канальцев Т-лим-фоциты CD8+ могут атаковать клетки сосудистого эндотелия, вызывая эндотелиит. Эндотелиальные клетки пораженных сосудов набухают, между эндотелием и сосудистой стенкой появляются лимфоциты. Диагностировать сосудистое отторжение важно по той причине, что в отсутствие сопутствующего гуморального отторжения организм пациентов хорошо отвечает на иммуносупрессивную терапию. Циклоспорин, широко применяемый иммуносупрессивный агент, оказывает нефротоксический эффект, поэтому наблюдаемые гистологические изменения накладываются на изменения, вызванные отторжением.

г) Острое гуморальное отторжение (васкулит отторжения) обусловлено антителами к антигенам донора и проявляется в основном поражением кровеносных сосудов. Оно может принять форму некротизирующего васкулита с некрозом эндотелиальных клеток, нейтрофильной инфильтрацией, отложением Ig, компонентов системы комплемента и фибрина, а также тромбозом. Такие поражения ассоциированы с обширным некрозом паренхимы почки.

Во многих случаях васкулит протекает менее остро и характеризуется заметным утолщением интимы с пролиферацией фибробластов, миоцитов и пенистых макрофагов. Сужение артериол может вызвать инфаркт или атрофию коркового слоя почки. Пролиферативные сосудистые поражения имитируют артериосклероз, предполагаемой причиной которого являются цитокины, вызывающие пролиферацию клеток гладких мышц сосудов. Отложение в аллотрансплантате C4d, продукта расщепления компонентов системы комплемента, служит маркером гуморального отторжения, т.к. C4d образуется в результате активации системы комплемента по классическому, антитело-зависимому пути. Значение диагностики острого гуморального отторжения заключается в том, что дает основание для терапии пациентов агентами, элиминирующими В-клетки.

д) Хроническое отторжение. В последние годы достигнуты значительные успехи в борьбе с острым отторжением с помощью иммуносупрессивной терапии и хроническое отторжение стало основной причиной нарушения функций трансплантата.

Клинически это проявляется прогрессирующей почечной недостаточностью (повышением уровня креатинина в течение 4-6 мес). При хроническом отторжении преобладают сосудистые изменения, интерстициальный фиброз атрофия канальцев с утратой почечной паренхимы. Сосудистые изменения заключаются в облитерирующем фиброзе интимы, главным образом в кортикальных артериях. Эти изменения приводят к ишемии почки с исчезновением гломерул, интерстициальным фиброзом, атрофией канальцев и сморщиванием почечной паренхимы.

В клубочках может происходить рубцевание с дупликацией базальной мембраны; такую картину иногда называют хронической гломерулопатией трансплантата. В почке обычно наблюдают интерстициальный инфильтрат, состоящий из мононуклеарных клеток — плазматических клеток и многочисленных эозинофилов.

Хроническое отторжение трансплантата
Хроническое отторжение аллотрансплантата почки.
(А) Изменения в почке при хроническом отторжении.
(Б) Артериосклероз трансплантата.
Просвет сосуда закрыт скоплением клеток гладких мышц и соединительной ткани в интиме сосуда.

2. Методы повышения выживаемости трансплантата. Совместимость по HLA между донором и реципиентом имеет неодинаковое значение при трансплантации различных паренхиматозных органов. В случае трансплантации почек результат пересадки существенно улучшается, если совместимы все полиморфные аллели HLA (HLA-A, HLA-В и HLA-DR).

Однако совместимость по HLA при пересадке печени, сердца и легких даже не проверяют, поскольку здесь первостепенное значение приобретают другие факторы — анатомическая совместимость, тяжесть заболевания реципиента и необходимость сократить срок хранения органа.

За исключением идентичных близнецов, экспрессирующих одни и те же антигены гистосовместимости, при всех других комбинациях донор-реципиент необходима иммуносупрессивная терапия. Основное лекарственное средство для иммуносупрессии — циклоспорин, который блокирует активацию фактора транскрипции, называемого ядерным фактором активации Т-клеток, необходимого для транскрипции генов цитокинов, в частности гена, кодирующего IL-2.

Для борьбы с отторжением используют также азатиоприн (ингибирует развитие лимфоцитов из клеток-предшественников в костном мозге), стероиды (подавляют воспаление), рапамицин и микофенолат-мофетил (ингибируют пролиферацию лимфоцитов), а также моноклональные анти-Т-клеточные антитела, например анти-CD3 и антитела к a-цепи рецептора IL-2 (CD25), которые опсонизируют и элиминируют клетки и блокируют активацию Т-клеток. Другой, недавно предложенный способ ослабления иммунного ответа на трансплантат состоит в предотвращении генерации костимулирующих сигналов, получаемых Т-лимфоцитами от дендритных клеток во время инициальной фазы сенсибилизации. Этого можно достичь, предупреждая взаимодействие молекул В7 на дендритных клетках трансплантата с рецепторами CD28 на Т-клетках реципиента, например посредством введения белков, связывающих костимуляторы В7.

Хотя иммуносупрессия увеличивает выживаемость трансплантатов, она сопряжена с известным риском. За ее благоприятный эффект приходится расплачиваться повышением восприимчивости к оппортунистическим инфекциям, и эта цена не столь уж мала.

Кроме того, у пациентов существует повышенный риск развития лимфом, индуцированных EBV, плоскоклеточной карциномы, вызываемой вирусом папилломы человека (HPV), и саркомы Капоши. Причиной всех этих осложнений, вероятно, является реактивация латентной вирусной инфекции в результате снижения защитной реакции организма. Чтобы избежать нежелательных эффектов иммуносупрессии, предпринимаются большие усилия по разработке методов индукции донор-специфической толерантности у реципиентов трансплантатов. Цель этого подхода — создание смешанного химеризма, когда введенные клетки донора живут в организме реципиента.

Другой способ — инъекция регуляторных Т-клеток во время трансплантации и стимуляция смерти аллореактивных Т-клеток реципиента.

Кроме почек трансплантируют и другие органы, например печень, легкие и поджелудочную железу. Реакция отторжения трансплантатов печени не столь выражена, как того можно было бы ожидать, исходя из степени несовместимости по HLA. Молекулярная основа такой «привилегированности» неизвестна.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы отторжения трансплантата костного мозга"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)
  2. Морфология склеродермии (системного склероза)
  3. Клиника склеродермии (системного склероза)
  4. Механизмы отторжения трансплантатов органов
  5. Механизмы отторжения трансплантата почки
  6. Механизмы отторжения трансплантата костного мозга
  7. Первичные иммунодефициты и их характеристика
  8. Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
  9. Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита
  10. Механизмы развития изолированного дефицита иммуноглобулина А (IgA)

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: