Механизмы отторжения трансплантатов органов

Отторжение представляет собой комплексный процесс, в котором играют роль как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела. Вклад этих механизмов часто отражает гистологическая картина отторженного органа.

а) Реакции, опосредуемые Т-клетками. Важнейшая роль Т-клеток в отторжении трансплантатов задокументирована как в клинике, так и в экспериментах на животных. Опосредуемое Т-клетками отторжение носит название клеточного отторжения, когда происходит разрушение клеток трансплантата цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+, и развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа, индуцированные активированными хелперными Т-клетками CD4+.

Основные антигенные различия между донором и реципиентом, приводящие к отторжению трансплантата, обусловлены различиями высокополиморфных аллелей HLA. Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата донора (аллогенные антигены, или аллоантигены) двумя путями:

- прямой путь распознавания состоит в том, что Т-клетки реципиента распознают аллогенные молекулы МНС донора на поверхности АПК, присутствующих в трансплантате. Считают, что дендритные клетки, переносимые реципиенту вместе с трансплантированным органом, представляют собой наиболее важные АПК, инициирующие ответ против трансплантата, т.к. они экспрессируют на высоком уровне не только молекулы МНС классов I и II, но и костимулирующие молекулы (например, В7-1 и В7-2).

Т-клетки организма-хозяина «встречают» дендритные клетки донора либо в трансплантированном органе, либо после миграции их в дренирующие лимфоузлы. Т-клетки CD8+ распознают молекулы МНС класса I и дифференцируются в активные цитотоксические Т-лимфоциты, способные уничтожать клетки трансплантата посредством описанных ранее механизмов. Хелперные Т-клетки CD4+ распознают аллогенные молекулы МНС класса II, пролиферируют и дифференцируются в эффекторные Тh1-клетки (а возможно, и Тh17-клетки).

Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками CD4+, запускают реакцию гиперчувствительности замедленного типа в трансплантате, приводящую к повышению сосудистой проницаемости и местному накоплению мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов), и трансплантат повреждается активированными макрофагами. Прямое распознавание аллогенных молекул МНС кажется парадоксальным, если вспомнить правило рестрикции по собственному МНС.

Если в обычных условиях распознавание Т-клеток ограничено чужеродными пептидами, презентированными собственными молекулами МНС, то почему эти клетки должны распознавать чужеродные молекулы МНС? Возможное объяснение состоит в том, что аллогенные молекулы МНС вместе со связанными пептидами имитируют комплексы собственных молекул МНС с пептидами, которые способны распознавать МНС-рестрикти-рованные Т-клетки. Таким образом, распознавание аллогенных молекул МНС представляет собой перекрестную реакцию Т-клеток, селеци-рованных для распознавания собственных молекул МНС и пептидов;

- в случае непрямого пути распознавания Т-лимфоциты реципиента распознают антигены МНС трансплантата донора после того, как они презентированы собственными АПК реципиента. Этот процесс включает захват и процессинг антигенов МНС и других чужеродных молекул трансплантата АПК реципиента.

Пептиды тканей донора презентируются собственными молекулами МНС реципиента, подобно любым другим чужеродным пептидам. Таким образом, непрямой путь сходен с физиологическим процессингом и презентацией других чужеродных антигенов (например, микробных). В непрямом пути образуются Т-клетки CD4+, проникающие в трансплантат и распознающие его антигены, презентированные АПК реципиента, также проникающими в трансплантат.

В результате развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа. Однако цитотоксические Т-лимфоциты CD8+, которые могут возникнуть при непрямом пути, неспособны непосредственно распознавать и убивать клетки трансплантата, т.к. эти цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены трансплантата, презентированные АПК реципиента.

Следовательно, когда Т-клетки реагируют на трансплантат непрямым путем, основным механизмом клеточного отторжения может быть продукция Т-клеточных цитокинов и гиперчувствительность замедленного типа. Установлено, что прямой путь — основной при остром клеточном отторжении, тогда как непрямой путь наблюдается при хроническом отторжении. Однако такое разделение не является абсолютным.

б) Реакции, опосредуемые антителами. Хотя Т-клетки играют ведущую роль в отторжении трансплантированных органов, антитела, образующиеся к аллоантигенам трансплантатов, также служат важным фактором отторжения. Этот процесс называют гуморальным отторжением, он проявляется в двух формах. Сверхострое отторжение происходит в тех случаях, когда в кровотоке реципиента присутствуют преформированные антитела к антигенам донора. Такие антитела могут образоваться у реципиента после произошедшего ранее отторжения трансплантата почки.

Многорожавшие женщины, у которых образовались антитела анти-HLA к антигенам плода, унаследованным от отца, также имеют преформированные антитела к трансплантату, взятому от мужа либо детей или даже неродственных индивидов с аллелями HLA, общими с аллелями мужа. Предшествующая гемотрансфузия также может привести к пресенсибилизации, т.к. тромбоциты и лейкоциты богаты антигенами HLA, а донор и реципиент обычно не являются идентичными по HLA. При современной практике перекрестного тестирования, т.е. исследования сыворотки реципиента на присутствие антител к клеткам донора, сверхострое отторжение уже не является серьезной клинической проблемой.

У реципиентов, предварительно не сенсибилизированных к антигенам трансплантата, антигены HLA классов I и II донора способны вызвать продукцию антител. Эти антитела повреждают клетки донора разными механизмами, включая комплемент-зависимую цитотоксичность, воспаление и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Первоначальной мишенью для этих антител при отторжении оказывается сосудистая система трансплантата. Таким образом, антитело-зависимое острое гуморальное отторжение обычно проявляется васкулитом, иногда называемым васкулитом отторжения.

Распознавание и отторжение трансплантата
Распознавание и отторжение аллотрансплантатов органов.
В случае прямого пути распознавания антигены МНС классов I и II донора на АПК в трансплантате
(вместе с костимуляторами, здесь не показанными) распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+ и хелперными Т-клетками CD4+ реципиента соответственно.
Клетки CD4+ пролиферируют и продуцируют цитокины (например, IFN-y), индуцирующие повреждения тканей в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Т-клетки CD8+, отвечающие на антигены трансплантата, дифференцируются в цитотоксические, которые убивают клетки трансплантата.
При непрямом пути распознавания антигены трансплантата захватываются, процессиру-ются и презентируются АПК реципиента, активирующими Т-клетки CD4+,
которые повреждают трансплантат в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа и стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами.
IFN — интерферон; МНС — главный комплекс гистосовместимости; АПК — антигенпрезентирующая клетка.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Механизмы отторжения трансплантата почки"

Оглавление темы "Болезни иммунной системы":
  1. Причины и механизмы развития склеродермии (системного склероза)
  2. Морфология склеродермии (системного склероза)
  3. Клиника склеродермии (системного склероза)
  4. Механизмы отторжения трансплантатов органов
  5. Механизмы отторжения трансплантата почки
  6. Механизмы отторжения трансплантата костного мозга
  7. Первичные иммунодефициты и их характеристика
  8. Механизмы развития сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (агаммаглобулинемии Брутона)
  9. Механизмы развития общего вариабельного иммунодефицита
  10. Механизмы развития изолированного дефицита иммуноглобулина А (IgA)

Рекомендуемое нашими посетителями:

Ждем ваших вопросов и рекомендаций: